盐酸二甲双胍口服溶液剂的制备

摘要：目的研究盐酸二甲双胍口服溶液剂的制备工艺及稳定性。方法按比较法设计实验，对其性状、色泽、澄清度、有关物质、口感进行检查及测定含量，筛选最佳的处方工艺。结果各项指标及稳定性均符合中国药典2005年版的相关要求。结论此制备工艺适用于产业化，具有临床应用价值。

关键词：盐酸二甲双胍；口服溶液剂；制备

中图分类号：977.1+5文献标识码：A文章编号：1672-979X(2007)04-0029-03

Preparation Study of Metformin Hydrochloride Oral Solution

SU Qing, Zhao Gang, Li jing, Tian Chang-qing, Liu yong-jun, lan Jing, Meng Xiao-dong, Bai Shao-yan

（Institute of Materia Medica, Shandong Academy of Medical Sciences, Jinan 250062, China）

Abstract：Objective To study the preparation and stability of metformin hydrochloride oral solution. MethodsAccording to the classical comparison method, the experiments were designed. The character, colour, clarification and relevant material were examined and the content was determined. The best prescription was selected. ResultsAll the indexes and stability of the preparation were consistent with the requirements from Pharmacopoeia of the People′s Republic of China (2005 edition). Conclusion The preparation is suited for the industrial production and useful in clinic.

Key words：metformin hydrochloride; oral solution; preparation

盐酸二甲双胍（metformin hydrochloride）是非胰岛素依赖型糖尿病患者特别是患此病肥胖者的首选药物[1]。其主要的药理作用，是于糖的代谢过程[2 ,3 ]中促进糖的无氧酵解，增加肌肉、脂肪等外周组织对葡萄糖的摄取，增加胰岛素介导的葡萄糖利用。目前国内主要剂型为片剂和胶囊剂。美国FDA于2003年9月批准此药口服溶液剂上市，它不存在片剂和胶囊因给药剂量大所致的吞咽困难，而且吸收快、生物利用度高、顺从性好，可根据医嘱准确的调整给药剂量，实现个性化合理用药，深受医生及患者的欢迎[4]。国内尚未见此药口服溶液剂制备的研究报道，我们对盐酸二甲双胍口服溶液的制备进行了研究，现报道如下。

1仪器与试药

1.1仪器

UV-260 紫外分光光度仪（Shimadzu，日本）；PHS-25C pH计（上海康仪仪器有限公司）。

1.2试药

木糖醇（河北奥翔木糖醇有限公司）；柠檬香精（浙江西湖香精香料有限公司）；糖精（天津鑫卫化工有限公司）；盐酸二甲双胍（山东力诺科峰制药有限公司）。

2实验方法

2.1有关物质检查

按中国药典2005年版二部附录ⅤD，以外标峰面积法测定双氰胺含量，以不加校正因子的主成分自身对照法测定其他杂质的含量，见图1。

2.2含量测定方法[5 ]

2.2.1测定波长的选择分别对辅料空白溶液、对照品溶液和供试品溶液进行波长扫描，扫描范围200~300 nm，盐酸二甲双胍在233 nm处有特征吸收峰；辅料空白溶液无特征吸收峰，故在233 nm处测定药物含量。

2.2.2制剂含量测定精密量取盐酸二甲双胍口服溶液0.25 mL，置入25 mL量瓶，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取稀释液0.25 mL，置入50 mL量瓶，加水稀释至刻度，摇匀，按分光光度法（中国药典2005年版二部附录IVA），在233 nm的波长处测定吸光度，按C4H11N5・HCl的吸收系数为798计算即得。

2.2.3回收率实验精密量取盐酸二甲双胍口服溶液（批号200503241，盐酸二甲双胍含量为101.7 mg/mL）0.125 mL，共6份，置入25 mL量瓶。分别精密加入0.125 mL盐酸二甲双胍对照品溶液（100 mg/mL），加水稀释至刻度，摇匀。精密量取稀释液0.25 mL，置入50 mL量瓶，加水稀释至刻度，摇匀。作为供试品溶液。分别取上述6份供试品溶液，以水为参比，按2.2.2项实验。根据样品加标回收实验结果，平均回收率为100.1%，RSD为2.1 %（n=6），回收率良好，符合规定要求。

2.3处方筛选实验设计

2.3.1按比较实验设计，主药与辅料采用不同配比，拟定7个处方，见表1。

按表1所列处方原辅料配比制成口服液后，检查性状、含量、色泽、澄清度、有关物质、口感等指标，进行综合优化筛选。

2.3.2盐酸二甲双胍口服溶液的制备工艺（1）按处方量称取盐酸二甲双胍、木糖醇、柠檬香精，加水800 mL，机械搅拌使其完全溶解；（2）按处方量精密称取糖精，加入少量蒸馏水搅拌使其完全溶解，加入上述溶液搅拌至完全溶解，加水稀释至1 000 mL；（3）用0.45μm微孔滤膜过滤；（4）分装入5 mL口服液玻璃瓶压盖密封；（5）115℃30 min湿热灭菌。

2.4稳定性考察

2.4.1加速实验取本品市售包装3批，在（40±2）℃，相对湿度（75±5）%的条件下放置6个月，分别于0，1，2，3和6个月取样，按规定的考察项目检测。

2.4.2长期实验取本品市售包装3批，在（25±2）℃、相对湿度（60±10）%的条件下实验，取样时间点为第1年每3个月取1次，按预定的考察项目检测。

3实验结果

3.1处方工艺筛选

实验结果表明，处方6制得的口服液性状、含量、色泽、澄清度均符合要求，有关物质含量低，且口感良好，各项指标均符合中国药典及设计要求，故确定处方6为本品处方。用此处方及工艺制备盐酸二甲双胍口服溶液3批（批号0503241，0503301，0504041），结果表明，优化筛选处方工艺制备的盐酸二甲双胍口服溶液剂重现性良好，各项指标均符合规定要求。

3.2稳定性考察

本品经6个月加速实验和12个月的长期实验，结果表明，性状、澄清度、溶液颜色、pH值、含量、有关物质等各考察项目的检测结果均符合中国药典2005年版二部的规定要求，具有良好的稳定性。

4讨论

4.1有关物质双氰胺的来源

盐酸二甲双胍的合成如下式所示：

盐酸二甲双胍合成过程中残留部分二甲双胍中反应物是双氰胺的主要来源。此外，长期存放盐酸二甲双胍可能有微量分解。有关物质的浓度也会增加，故其有效期不宜过长，可暂定2年。

4.2辅料的选择

根据主药的理化性质选择辅料。采用的辅料不与主药起反应，不干扰含量测定，有助于提高制剂的顺从性和稳定性。木糖醇无毒且化学性质稳定，可较好的矫正二甲双胍的苦味，柠檬香精起到了掩盖二甲双胍苦味的良好作用，且两者均不干扰含量测定。

参考文献

[1]Stephen M, Setter J L, Jason T R, et al. Metformin hydrochloride in the treatment of type 2 diabetes mellitus: A clinical review with a focus on dual therapy [J]. Clin Therapeutics, 2003, 25(12): 2991-3026.

[2]Glueck C J, Fontaine R N, Wang P, et al. Metformin reduces weight, centripetal obesity, insulin, leptin, and low-density lipoprotein cholesterol in nondiabetic, morbidly obese subjects with body mass index greater than 30 [J]. Metabolism, 2001,50(7): 856-861.

[3]Bruce S, Park J S, Fiedored F T, et al. Beta-cell response to metformin-glibenclamide combination tablets in patients with 2 diabetes [J]. Int J Clin Pract, 2006, 60(7): 783-789.

[4]Marathe P H, Wen Y, Norton D S, et al. Effect of altered gastric emptying and gastrointestinal motility on metformin absorption [J]. Br J ClinPharmacol, 2000, 50(4): 325-332.

[5]国家药典委员会. 中华人民共和国药典2005年版二部[M]. 北京：化学工业出版社. 2005：457-458.