万古霉素的药理学作用综述

无论是金黄色葡萄球菌，还是其它细菌，耐药性问题成为人们日益关注的焦点，细菌与抗菌药物之间如同一场“猫逮老鼠的游戏”，一方面新的抗菌药物不断地研发出来，另一方面，新的细菌耐药性问题不断出现，而新药产生的速度远远落后于细菌产生耐药性的速度，耐药性问题作为一个棘手的、紧迫的问题，已引起全球高度的重视。万古霉素类作为治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）及耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）等多重耐药革兰阳性菌株感染的首选药物。故而使得万古霉素的应用增多。但是，万古霉素却有1%到5%的几率会造成肾功能损伤。

1万古霉素的药理学作业与机制

万古霉素作为一种糖肽类窄谱抗生素，属于三环糖肽类抗生素，结构复杂，含有一个七肽核心分子式为C66N75C12N9024，分子质量为1485.74。

在抗菌效果方面，万古霉素对革兰氏阳性菌具有较好的抑制作用，主要包括金黄色葡萄球菌、链球菌属、梭状芽孢杆菌、、肠球菌、表皮葡萄球菌、类白喉菌、放线菌、牛链球菌、链球菌棒状杆菌等。经过体外实验可知，梭状杆菌属及杆菌属、放线菌属、乳杆菌属等对万古霉素较为敏感。其对分支杆菌或真菌以及革兰氏阴性杆菌无效[1]。

作为三环糖肽类抗菌素，万古霉素对细菌的抑制作用主要通过以下机制：①抑制细菌细胞壁的合成，通过对黏肽侧链形成的抑制，组织了细菌的生长，尤其是对处于繁殖期的细菌杀菌效果明显；②其对细胞膜的通透性具有一定的损坏作用，造成细胞膜功能丧失；③内部含有的有效成分可影响细菌遗传信息的复制，阻止细菌的繁殖。为了避免因抗生素药物错用导致患者出现药源性疾病以及抗生素滥用造成细菌耐药性增强，在临床采用万古霉素进行治疗之前，需要对患者的病原学检查。随着对万古霉素耐药性研究的不断进行，现已发现万古霉素中介耐药金黄色葡萄球菌（VRSA）和异质性万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（hetero-VRSA）已对万古霉素的敏感性大大降低，因此医学界应该对万古霉素的使用高度重视。一旦万古霉素耐药成为普遍现象，临床将面临无药可选择的被动局面[2]。

毒理作用：尽管尚无长期动物试验来论证致癌的可能性，但在正规实验室检测中未发现万古霉素有致突变的可能性，未进行确切的生殖毒性研究。小鼠静脉注射的LD50为400mg/kg小鼠腹腔的LD50为1734mg/kg，皮下注射的LD50为5600mg/kg，大鼠静脉注射的LD50为319mg/kg。

2万古霉素的不良反应

2.1肾毒性 万古霉素所导致的肾功能损害发生率为1%～5%，与其他常用抗生素没有差别[3]。万古霉素上市之初，由于其药物纯度低，使用方法不当，导致发生肾功能损害的患者血药谷浓度大多超过30mg/L。同时，如果并用一些其他具有肾毒性的药物，如氨基糖苷类、两性霉素、头孢菌素类等，肾毒性会增加。

2.2耳毒性 研究表明，万古霉素的耳毒性与药物纯度和血药浓度相关，当血药浓度超过80mg/L才会产生耳毒性。随着药物纯度提高以及用药合理化，耳毒性的发生目前已经非常罕见。

2.3红人综合征 是由使用药物而引起的不良反应，其临床主要表现为皮肤黏膜呈红色或橙色，面部、颈部、躯干出现红斑性充血、瘙痒等症状，严重者可能导致患者呼吸困难。其主要是由于药物及代谢物呈橘红色在体内使组胺释放，而引起的一系列症状。万古霉素所导致的红人综合征与药物纯度和输注速率有关，由于药物纯度提高，输注速率在1g万古霉素不低于60min的情况下，一般不会发生。

2.4其他不良反应 包括胃肠道反应、过敏反应、白细胞减少、嗜酸粒细胞增加等，但大都发生率很低。

3万古霉素的肾毒性机制

万古霉素所导致的肾功能损害发生率约为1%～5%，与其他常用抗菌药物没有差别[3]。万古霉素的肾清除，主要是通过肾小球的过滤，肾小管的主动分泌介导一部分[4]。在给予高剂量万古霉素的动物基因表达分析研究表明，万古霉素在肾小管近端的上皮细胞积累，而导致细胞坏死，可能是肾毒性的基础机制[5]。万古霉素在当时作为传统的单一用药，给药量达到谷底水平5～10mg/L时被认为是对肾微创[6]。伴随着氨基糖苷类的实验和临床研究，万古霉素的肾毒性的危险性显著增加[7.8]。Rybak等的有效性研究中，普遍接受万古霉素或氨基糖苷类单独及联合使用前瞻性的对比，观察肾毒性的发生率为5%，11%和22%，（P均

4万古霉素与其他药物的相互作用

碱性药物会影响万古霉素稳定性，不得合并输注。万古霉素在pH3～5的环境下稳定，故不宜与碱性药物合并输注，包括氨茶碱、磷酸地塞米松、苯巴比妥以及碱性溶液。

由于万古霉素潜在肾毒性，故一般不应与具有肾损伤的药物合用，包括氨基糖苷类，头孢菌素类、利尿药。

由于万古霉素为阳离子药物，故一般不应与其他经肾小管排泄阳离子的药物合用，例如二甲双胍、曲司氯铵等。

由于万古霉素能增强神经肌肉阻断作用，故当与雷库溴铵等阻断剂合用时，应调整阻断剂的剂量。

万古霉素与华法林合用时会影响凝血酶原时间，增大出血风险，万古霉素可使华法林作用增强45%。

5万古霉素的药动学特点

万古霉素静滴时呈二室模型，具有α相和β相，其中α相（分布）约30 min～1 h，β相（消除半衰期）约6～12 h，分布容积为0.4～1.0 L/kg，蛋白结合率为10%～50%。肾功能正常者，万古霉素的半衰期为4～6 h；而在肾功能不全者，平均消除半衰期为7.5d[9]。万古霉素是水溶性大分子物质，组织分布取决于膜的渗透性不是组织流量，长时间维持血药浓度，有助于提高药物转运。万古霉素能透过胎盘屏障[10]。

万古霉素的药动学特点具有时间依赖性和较长的抗生素后效应。

万古霉素主要经肾小球滤过而排出体外，肾功能不全者，药物的半衰期延长、血药浓度升高而使药物的肾毒性增加[11]。

进入20世纪90年代以后， G+球菌已经成为最为重要的致病菌之一， 这些球菌显示出对于常用抗生素（包括头孢菌素） 的高度耐药性。例如葡萄球菌对甲氧西林的耐药率已超过70% ， 而凝固酶阴性的葡萄球菌更可高达100%。尽管新型抗生素在不断问世， 但时至今日， 万古霉素仍然是针对G+球菌感染的可靠的抗生素。

参考文献：

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[2]范毅，胡清，许静等.25例老年患者使用万古霉素的肾毒性评价[J].临床医药.2010，19（7）：63-64

[3]RYBAK M， LOMAESTRO B， ROTSCHAFER JC，et al.Therapeutic monitoring of vancomycin inpatients：a consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists，the Infectious Diseases Society of America，and the Society of Infectious Diseases Pharmacists[J].Am J Health Syst Pharm，2009，66（1）：82-98.

[4]中村，高野男，干友彦.在大鼠体内清除万古霉素的研究[J].医药药理.1996，48（1）：197-200.

[5]Dieterich C， Puey A， Lin S， Swezey R， Furimsky A， Fairchild D， et al.Gene expression analysis reveals new possible mechanisms of vancomycin induced nephrotoxicity and identifies gene markers candidates[J].Toxicol Sci.2009，107（2）：58-69.

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[10]Laiprasert J，Klein K，Mueller BA，etc.Transplacental passage of vancomycin in non-infect od term pregnant women[J].Obstet Gynecol.2007，109：1105-1110.