时间：2022-09-12 06:11:42
摘要：Annexin a7属于annexins蛋白家族的一员，是一种钙依赖性磷脂结合蛋白。 其在大多数肿瘤细胞中表达降低，且高低水平表达的annexin a7与高低转移率有负向调节机制，提示其对有抑制肿瘤细胞作用。
关键词：Annexin a7；抑癌作用；抑癌机制
Annexin a7是一种Ca2+和磷脂结合蛋白，由一个保守的C端结构域与Ca2+的结合位点和一个变量N末端结构域构成。其可表达47KD和51KD两个亚型，它的亚细胞分布主要在膜上或局限于核内。其51KD的亚型，在分化过程中是肌原系统的一部分。Annexin a7最初作为肾上腺细胞染色质颗粒与浆膜结合的物质，可调节和平衡细胞膜区域，同时在维持Ca2+内稳态中起一定作用，并有抑制磷脂酶A2的活性、抑制GTP酶的活性、抑癌作用等[1-2]。本综述将重点讲述Annexin A7在抑制肿瘤方面的作用和相关机理。
1 抑癌作用
人体Annexin a7基因定位于10q22染色体上，这个部位被认为是抑癌基因的部位[3]。Annexin a7的低表达可在大多数代谢性黑色素癌中发现。与此相似，Annexin a7的高水平表达与脑多形性细胞瘤病人的生存期限正性相关。Annexin a7的丢失与乳腺癌及前列腺癌的较低生存期限有协同作用。
1.1胃癌 PING-1 HSU等通过免疫组化技术对84例早期胃腺癌患者annexin a7进行染色分析，得知Annexin a7不在浸润癌中表达。在所有的印戒细胞癌和黏液性腺癌中，Annexin a7均表达缺失。而且在胃腺癌或Y节状腺癌频繁且少量存在.在低分化的腺癌中，实体型腺癌中的表达比非实体型中的表达更多。在有远端转移的胃癌中表达较无转移的胃癌低。与此同时，Annexin a7表达的缺失与胃癌的转移呈正性相关。高水平表达Annexin a7的胃癌的腹腔种植率与静脉血管渗透频率都降低[4]。总的来说，Annexin a7在腺样、淋巴型胃癌中的表达更加频繁。它的表达可以作为胃癌非浸润型异型的标志物。Annexin a7 的丧失与胃癌异型细胞转移呈正性相关[5]。奚剑敏等对胃癌标本进行免疫组化分析发现，Annexin a7表达在转移性胃癌中低于胃癌患者， 胃癌低于对照组胃炎患者，差异有显著性意义。其表达阳性率与分化程度、淋巴结转移、远处转移及临床分期有关。其表达与胃癌的分化和转移有关，可作为判断胃癌分化和转移的参考指标[6]。
也有研究中证实，虽然其表达与肿瘤分化及远端转移相关，但其和患者生存期限无关联[7]。
1.2肝癌 Meera Srivastra 等通过对肝细胞癌组织基因阵列分析，Annexin a7（+/-）的基因型可伴随其他一些抑癌基因、DNA修复基因、凋亡相关基因的表达降低。进一步研究发现，所有小鼠生长均异常，23%突变体小鼠发生自发性肿瘤。从而得知Annexin a7表达的单倍剂量不足以可导致肿瘤的发生[8]。Annexin a7可加快细胞的凋亡，使肝肿瘤细胞增殖下调，抑制细胞软化，同时降低肝癌细胞的侵袭作用。其通过调节肿瘤的恶变及侵袭，在肿瘤恶化过程中起相应的抑制作用，并相应地抑制肝癌的淋巴结转移[9]。虽然关于Annexin a7 在肝癌中的研究成果还不是很多，但是随着近几年越来越多的关注，相信其作用也会更多地被证实。
1.3前列腺癌 Meera Srivastra 等通过免疫组化技术，应用单克隆抗Annexin a7抗体，对包含376例前列腺癌标本的组织芯片进行分析，得知在57%的高转移性的前列腺癌和63%的相对于前列腺增生激素的难以控制的前列腺癌中，Annexin a7的表达完全缺失。Annexin a7 的丢失意义重大，可作为前列腺癌细胞生长过程中的生物标记[3]。H. Mischak等也通过组织芯片检测技术，发现Annexin a7在前列腺癌与原发转移癌及激素难治性癌的局部复发部位中，表达水平明显下降，因此，其作为重要的抑癌因素更加显示其重要性[10]。Annexin a7在前列腺癌患者中表达的急剧减少，是该疾病患者体内检测中所发现的最大变化，为其抑癌作用提供了一定的支撑条件[11]。Annexin a7还能调节前列腺细胞细胞的增殖，在调节细胞增殖的关键作用，反映在Annexin a7基因敲除小鼠的生物特性上，此小鼠可有自发性肿瘤、前列腺癌的产生等症状[2]。
1.4乳腺癌 Meera Srivastra等通过研究发现，Annexin a7在恶性乳腺癌中含量的升高更可能反映它相对于原发部位，在乳腺癌转移淋巴结中的较高水平的表达。另一方面，比较从乳腺部位到完整淋巴结组织的淋巴结转移，得知在乳腺转移癌中，Annexina7表达缺失。同时通过免疫组化单克隆抗体技术对525例不同阶段乳腺癌组织质谱进行分析，Annexin a7在肿瘤中的高水平表达与HER-2阴性的患者低生存率相关，是乳腺癌最良性的形式[12]。通过免疫组化技术，应用Annexin a7单克隆抗体对包含303名乳腺癌患者肿瘤标本的乳癌的数组进行预测分析，胞浆中高Annexin a7表达的类型中，患者生存率达50%。而病理状态下，生存率只有30%。Annexin a7的选择性表达在乳腺癌的发生发展过程中起着重要作用，可作为评估乳腺癌患者预后的标志物[3]，从而在对乳腺癌患者进行正确治疗上起一定的作用。它还可以诱导乳腺癌细胞的凋亡[9]，在预测乳腺癌病人生存期限上，有着重要的价值。
1.5人体恶性胶质细胞瘤 Annexin a7在GBM的表达分析表明，其在临床比较恶性的肿瘤中选择性表达，由此支持了关于Annexin a7的表达是恶性GBM异型的限定因素的推论。同时，Annexin a7表达的丧失会导致GBM向晚期发展的概率增加，其机制同D.discoideum的分裂增殖与人体GBMS的发生进展有显著的协调性。Annexin a7染色可用于推测GBMS患者的预后，并且其表达与MIB-1染色有一致性，但是不与P53免疫染色相关。其对于GBMS患者生存率的增加也有重要作用[13]。近年来，Ajay K等发现，Annexin a7 单剂量的不足会导致人体恶性胶质细胞瘤的产生，这也更充分地证明了其在抑制该肿瘤方面的重要功能[14]。
除此之外，Annexin a7在其他[瘤细胞的抑制和表达方面的相关研究正在进行中，在这方面的作用也将进一步证实出来，从而在肿瘤防治和探索方面取得长足发展。
2 抑癌机制
在已报导研究中，Annexin a7有多种抑癌机制。
2.1与连接体及其他蛋白质结合 半乳凝素最早是Barondes 等从脊柱动物组织中提取出来的一种能够和半乳糖苷结合的凝集素[15]。Annexin a7可以与半乳凝集素结合，这种结合由两种物质杂交及甘氨酸S转化酶在游离缓冲液分解方式所决定。此种结合模式的蛋白的低水平表达，被认为未被发育完全从而是致死性的[16]。
2.2凋亡调节作用 ALG-2是一种钙结合死亡相关蛋白，也被称为凋亡连接蛋白。Annexin a7 通过Ca2+依赖模式中N端PGAYQ-基础模型与ALG-2的Penta-ET-hand区域整合，诱导细胞凋亡。这种模式可通过涂盖层系统及胞浆表面物质来分析。此种恒定的连接被确定在40～60 nm的高亲和力部位以及500～700 nm的低亲和力部位[17]。
2.3影响染色体活动及基因表达 Annexin a7 通过进入细胞核影响基因表达来抑制肿瘤的发生，并通过与Sorcin结合向细胞核传递信息。而sorcin类此物，涉及凋亡过程的ALG2也可能与信号传导相关[12]。近来研究表明，肿瘤抑制物Annexin a7 单剂量的不足归结于10号单染色体，临床相关机制在于其提高了胶质细胞瘤中生长因子的信号传递，而并非生长因子基因增殖的结果[14]。可以设想，Annexin a7在Ca2+参与下，能把细胞质或细胞表面物质的信息传递到细胞核内，引发特定DNA合成及RNA的转录、剪接和运输，发挥其抑癌功能。
2.4磷酸化机制 蛋白激酶C在细胞内和细胞外，以2∶1 Pi/protein磷酸化Annexin a7，可能与Annexin a7在细胞周期中的功能相关。因为很多蛋白激酶C的亚型直接参与细胞生长周期中信号的激活，尤其是激活有丝分裂和癌的基因[18]。被磷酸化的Annexin a7，可作用于表皮生长因子受体。在细胞内，洛氨酸激酶激活剂如表皮生长因子、前列腺素F等作用的细胞也会帮助内源性Annexin a7磷酸化。磷酸化对于增强Annexin a7蛋白膜聚合活性具有重要的生理意义。其还可以打开蛋白的N段结构，使它们对于蛋白酶的敏感性增强，从而改变了Ca2+的敏感性[19]。
2.5 G1-arrest机制 G1期是中心体复制的起始，如子代中心粒的装配，复制中心体的分裂/分离。Annexin a7通过G1-限制机制抑制前列腺癌、乳腺癌等细胞的增殖，同时在探究抑癌基因的特点上，也发挥着重要的作用[20]。
2.6胞外分泌机制 Annexin a7抑癌作用可与胞外分泌相关。其在含高密度颗粒的神经内分泌器官的大量表达，可作为其胞外分泌的标记[21]。它是一个在癌症中神经内分泌分化的常规标记物，可在不同的细胞肿瘤中证实，从而解释Annexin a7偶尔但却大量地在某些肿瘤如肺癌中的原因。癌症不同的形式，可以显示神经内分泌差异分化[22-23]。
3 总结
近年来，关于Annexin a7的研究越来越多。其可在成熟骨骼肌细胞、心肌细胞及脑细胞中表达[24]。Annexin a7的缺乏可导致红细胞替代细胞形态，增加红细胞渗透压。Annexin a7（+/-）小鼠的研究发现，其脑中和胰岛细胞中激素受体的敏感性降低[25]。
Annexin a7的研究越来越广泛，同时值得一提的是，如今，关于Annexin a7的表达水平与不同癌症的发生发展过程的相关性研究还只是在初期阶段。但我们相信其在肿瘤抑制方面的信息及机制会越来越明了，进而为不同类型的癌症的诊治、预测及治疗提供新的可行性方法。
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