CHOPE与CHOPE―L方案治疗65例外周T细胞淋巴瘤非特异型效果及预后影响因素分析

[摘要] 目的 评价应用CHOPE与CHOPE-L方案治疗外周T细胞淋巴瘤非特异型（PTCL-U）的效果及其预后影响因素。 方法 对2005年1月～2012年1月经中国医科大学附属盛京医院病理及免疫组化确诊的65例PTCL-U患者的资料进行回顾性分析，评价CHOPE与CHOPE-L方案的治疗效果及其预后影响因素。 结果 20例应用CHOPE方案治疗，完全缓解（CR）4例（20.0%），部分缓解（PR）5例（25.0%），总有效率（OR）为45.0%；1、2、3年的总生存率分别为75.0%、40.0%及15.0%。45例应用CHOPE-L方案治疗，CR 12例（26.7%），PR 19例（42.2%），OR为68.9%；1、2、3年的总生存率分别为82.2%、62.2%及40.0%。Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ期、结外侵犯0～1个、无骨髓侵犯、Ki-67≤50%及应用CHOPE-L方案的患者较Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、结外侵犯≥2个、有骨髓侵犯、Ki-67>50%及应用CHOPE方案的患者化疗有效率高，差异有统计学意义（P < 0.05）。一般状况评分（ECOG评分）0～1分、国际预后指数（IPI）评分≤2分、Ki-67≤50%及应用CHOPE-L方案化疗的患者较ECOG评分2～4分、IPI评分>2分、Ki-67>50%及应用CHOPE方案化疗的患者3年生存率高，差异有统计学意义（P < 0.05）。多因素分析显示，IPI评分是本组病例的独立预后因素（P < 0.05）。 结论 PTCL-U是一类预后不良的疾病，左旋门冬酰胺酶（L-ASP）的应用提高了化疗有效率及3年生存率，且安全性好，不良反应可耐受。Ann Arbor分期、结外侵犯、骨髓侵犯、Ki-67及化疗方案是影响近期疗效的重要因素。患者的ECOG评分、IPI评分、Ki-67及化疗方案是影响患者预后的重要因素。

[关键词] 外周T细胞淋巴瘤；CHOPE方案；左旋门冬酰胺酶；预后因素；治疗

[中图分类号] R734 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）06（b）-0055-05

Treatment response and prognostic factors in 65 patients with peripheral T cell lymphoma-unspecified treated by CHOPE and CHOPE-L chemotherapy

LI Jia LIU Zhuogang

Department of Hematology， Shengjing Hospital Affiliated to China Medical University， Liaoning Province， Shenyang 110022， China

[Abstract] Objective To investigate the treatment response and prognostic factors in patients with peripheral T cell lymphomas-unspecified （PTCL-U） treated by CHOPE and CHOPE-L chemotherapy. Methods The clinical data of 65 pathology and immunohistochemistry confirmed patients with PTCL-U in Shengjing Hospital Affiliated to China Medical University from January 2005 to January 2012 were retrospectively analyzed， in order to evaluate the treatment response and prognosic factors of CHOPE and CHOPE-L chemotherapy. Results Of 20 cases treated by CHOPE， complete remission （CR） rate was 20.0% （4/20）， partial remission （PR） rate was 25.0% （5/20） and overall response （OR） rate was 45.0%.The overall survival rates of 1， 2 and 3 years was 75.0%， 40.0% and 15.0% respectively. Of 45 cases treated by CHOPE-L， CR rate was 26.7% （12/45）， PR rate was 42.2% （19/45） and OR rate was 68.9%. The overall survival rates of 1， 2 and 3 years was 82.2%， 62.2% and 40.0% respectively. Ann Arbor stage Ⅰ-Ⅱ， extranodal involvement of 0-1， the patients without bone marrow involvement， Ki-67≤50% and the application of CHOPE-L chemotherapy had a better recent curative effect compared with Ann Arbor stage Ⅲ-Ⅳ， extranodal involvement of more than two， the patients with bone marrow involvement， Ki-67 > 50% and the application of CHOPE chemotherapy （P < 0.05）. ECOG scoring 0-1， International prognostic index （IPI） ≤2， Ki-67≤50% and the application of CHOPE-L chemotherapy had a higher 3-year overall survival rate compared with ECOG scoring 2-4， IPI scoring >2， Ki-67 > 50% and the application of CHOPE chemotherapy （P < 0.05）. Multi-factors analysis of IPI scoring was independent prognostic factors in this group of patients （P < 0.05）. Conclusion PTCL-U is a kind of disease with poor prognosis. The use of L-asparaginase （L-ASP） improves the rate of response to chemotherapy and survival rate in 3 years. The security is good and the side effects can be tolerated. Ann Arbor stage， extranodal involvement， bone marrow involvement， Ki-67 and CHOPE-L chemotherapy are important factors affecting the recent curative effect. ECOG score， IPI score， Ki-67 and CHOPE-L chemotherapy are important prognostic factors.

[Key words] Peripheral T cell lymphoma； CHOPE chemotherapy； L-asparaginase； Prognostic factor； Treatment

非霍奇金淋巴瘤（NHL）近年来发病率明显提高。与B细胞淋巴瘤相比，T细胞淋巴瘤具有更高的侵袭性[1]，其中以外周T细胞淋巴瘤非特异型（PTCL-U）最为常见。近年来，立妥昔单抗的应用使得B细胞淋巴瘤的治疗效果得到显著提高，但T细胞淋巴瘤目前尚无最佳治疗方案，CHOP方案仍作为最常用方案在临床中广泛应用。近年来研究发现，足叶乙苷[2]以及左旋门冬酰胺酶（L-ASP）[3]的疗效在T细胞淋巴瘤中获得肯定。本文回顾性分析了中国医科大学附属盛京医院（以下简称“我院”）收治的经病理学及免疫组化确诊的PTCL-U 65例，分析其疾病特征及治疗效果，讨论其预后影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2005年1月～2012年1月期间我院病理及免疫组化确诊的65例PTCL-U患者。初治58例，复治7例；男38例，女27例，男女比例为1.4∶1；年龄为22～71岁，中位年龄49岁。临床分期Ⅰ～Ⅱ期18例，Ⅲ～Ⅳ期47例。国际预后指数（international prognostic index，IPI）评分≤2分34例，>2分31例。

1.2 治疗方法

20例患者应用CHOPE方案化疗，用法：长春新碱1.4 mg/m2静脉滴注第1日，阿霉素50 mg/m2静脉滴注第1日，环磷酰胺750 mg/m2静脉滴注第1日，泼尼松100 mg/m2日1次口服第1～5日，足叶乙苷100 mg静脉滴注第1～5日。21 d为1个周期，中位疗程数为6（4～8）个周期。45例患者应用CHOPE-L方案化疗，用法：长春新碱1.4 mg/m2静脉滴注第1日，阿霉素50 mg/m2静脉滴注第1日，环磷酰胺750 mg/m2静脉滴注第1日，泼尼松100 mg/m2日1次口服第1～5日，足叶乙苷100 mg静脉滴注第1～5日，L-ASP 10 000 U，静注，第6～12天，应用L-ASP期间嘱患者低脂饮食。21 d为1个周期，中位疗程数为6（3～8）个周期。

1.3 治疗效果及不良反应评价

治疗效果按照NHL国际疗效判断标准[4]分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和病情进展（PD）。总有效率（OR）=CR+PR。不良反应按照世界卫生组织（World Heath Organization，WHO）毒副反应分级标准[5]分为0～Ⅳ度。所纳入病例均随访至2014年12月31日且均可进行疗效评价。

1.4 观察指标

一般状况（ECOG）评分、B症状、Ann Arbor分期、IPI评分、巨大肿块（>10 cm）、骨髓侵犯、肝脏侵犯、脾脏侵犯、结外侵犯、Ki-67、血清糖类抗原125（CA125）水平、β2微球蛋白（β2-MG）水平、乳酸脱氢酶（LDH）水平、淋巴细胞计数及化疗方案。

1.5 统计学方法

应用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验；生存分析采用Kaplan-Meier法；单因素分析采用Log-rank法；多因素分析采用Cox回归法；以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

65例PTCL-U患者，20例应用CHOPE方案治疗后，CR 4例（20.0%），中位疗程2（1～4）个周期获得CR；PR 5例（25.0%），SD 4例（20.0%），PD 7例（35.0%），OR为45.0%。45例应用CHOPE-L方案治疗后，CR 12例（26.7%），中位疗程2（1～4）个周期获得CR；PR 19例（42.2%），SD 4例（8.9%），PD 10例（22.2%），OR为68.9%。

2.2 PTCL-U患者近期疗效的影响因素

Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ期、结外侵犯0～1个、无骨髓侵犯、Ki-67≤50%及应用CHOPE-L方案的患者较Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、结外侵犯≥2个、有骨髓侵犯、Ki-67>50%及应用CHOPE方案的患者化疗有效率高，且差异有统计学意义（P < 0.05）；性别、年龄、ECOG评分、B症状、IPI评分、巨大肿块（>10 cm）、肝脏侵犯、脾脏侵犯、CA125水平、β2-MG水平、LDH水平及淋巴细胞计数≤1.0×109/L与近期OR率无关（P > 0.05）。见表1。

2.3 远期生存

65例PTCL-U患者，20例应用CHOPE方案治疗后，17例死亡，其中16例死于肿瘤进展或复发，1例死于化疗后骨髓抑制期血小板减少引起的脑出血。1、2、3年的总生存率（OS）分别达75.0%、40.0%及15.0%。中位生存时间（median survival time，MST）为17.5个月。CR患者1、2、3年OS分别达100.0%、75.0%、50.0%，MST为28个月。PR患者1、2、3年的OS分别达80.0%、40.0%、20.0%，MST为16个月。45例应用CHOPE-L方案治疗后，27例死亡，其中25例死于肿瘤进展或复发，1例死于化疗后骨髓抑制期感染性休克，1例死于呼吸衰竭。1、2、3年的OS分别达82.2%、62.2%、40.0%；MST为17个月。CR患者1、2、3年的OS分别达83.3%、66.7%、58.3%；MST为36个月。PR患者1、2、3年的OS分别达78.9%、57.9%、42.1%；MST为19个月。

2.4 PTCL-U患者远期生存的影响因素

ECOG评分0～1分、IPI评分≤2分、Ki-67≤50%及应用CHOPE-L方案化疗的患者较ECOG评分2～4分、IPI评分>2分、Ki-67>50%及应用CHOPE方案化疗的患者3年OS高，且差异有统计学意义（P < 0.05）。性别、年龄、B症状、Ann Arbor分期、巨大肿块（>10 cm）、骨髓侵犯、肝脏侵犯、脾脏侵犯、结外侵犯、CA125水平、β2-MG水平、LDH水平及淋巴细胞计数≤1.0×109/L与3年OS无关（P > 0.05）。见表2。Cox模型多因素分析显示，IPI评分是影响本组病例生存的独立预后因素（RR=0.675，P < 0.05）。

2.5 不良反应

对于血液学不良反应，20例应用CHOPE方案化疗的患者，14例（70.0%）出现Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，6例（30.0%）出现Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，1例死于化疗后Ⅳ度骨髓抑制血小板减少引起的脑出血。45例应用CHOPE-L方案化疗的患者，29例（64.4%）出现Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，16例（35.6%）出现Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，1例死于化疗后Ⅳ度骨髓抑制粒细胞缺乏引起的感染性休克。余患者应用粒细胞刺激因子、对症输注红细胞悬液及机采血小板后病情好转。对于非血液学不良反应，CHOPE方案化疗的患者10例（50.0%）出现消化道反应，6例（30.0%）出现肝功能损伤，2例（10.0%）出现心脏毒性。CHOPE-L方案化疗的患者28例（62.2%）出现消化道反应，10例（22.2%）出现肝功能损伤，4例（8.9%）出现心脏毒性。均经对症治疗后好转，无不良事件发生。由L-ASP引起的特殊不良反应见表3。凝血功能异常者经输注血浆及冷沉淀后获得改善，而胆固醇及三酰甘油升高者经降脂治疗，胆红素及转氨酶升高者经保肝治疗后检验结果降至正常。2例诱发急性胰腺炎的患者经禁食水、抑酸、抑制胰酶分泌及补液等对症支持治疗后病情好转。

表3 L-ASP相关不良反应

3 讨论

PTCL是一种临床表现及生物学行为均具有明显异质性的淋巴系统肿瘤性疾病，它来源于胸腺不同阶段的T细胞[6]。PTCL-U是PTCL中最常见的病理类型，包括了未能独立分型的大部分淋巴结来源的PTCL[7]。针对PTCL-U的治疗，CHOP方案仍作为最基础化疗方案在临床中广泛应用。但相关临床研究显示，CHOP方案的CR率不足20%，且缓解期短，3年生存率低[8]。本研究结果显示，应用CHOPE与CHOPE-L方案化疗的患者，其有效率及3年生存率均较CHOP方案有所提高，尤其L-ASP的应用，使得总有效率达68.9%，1、2、3年的总生存率分别达82.2%、62.2%及40.0%，应用CHOPE-L方案化疗的患者，近期疗效及远期生存均较CHOPE化疗组高，差异有统计学意义。L-ASP属于酶制剂类抗肿瘤药物，取自大肠埃希菌，其主要作用机制是将血清中的门冬酰胺水解为门冬氨酸和氨，使肿瘤细胞不能从血清中得到合成蛋白质所必须的门冬酰胺，从而抑制肿瘤细胞的增殖。L-ASP还可以通过干扰肿瘤细胞DNA及RNA的合成使得肿瘤细胞增殖受抑[9]。应用L-ASP也存在一定的不良反应，有报道显示，L-ASP可诱发过敏性休克及急性重型胰腺炎等严重并发症[10]。但本研究45例应用L-ASP，虽有凝血功能异常、肝功能损害、血脂异常等不良反应发生，经积极治疗后，患者可耐受，受损情况可逆转，并无危及生命的不良反应发生。因此L-ASP是治疗PTCL-U安全有效的药物。

国内外研究表明，影响化疗有效率及长期生存的相关因素各有不同。刘婷等[11]研究表明，Ki-67≤50%的患者化疗有效率较高。Abramson等[12]研究显示，临床分期是影响患者近期疗效的重要因素。本研究亦证明了上述结论，同时也发现结外侵犯0～1个及无骨髓侵犯患者化疗有效率较高，可能与疾病诊断相对较早、肿瘤负荷相对较低有关。吴国林等[13]研究发现，Ki-67表达≤80%及ECOG评分0～1分的PTCL-U患者2年生存率较高。由此可以看出，Ki-67无论在评价近期疗效还是远期生存方面都是重要的参考指标。Xie等[14]的研究显示，IPI评分≤2分的患者3年生存率较高，与本研究结论相符。同时本文也通过Cox模型多因素分析得出IPI评分是影响本组病例生存的独立预后因素，IPI评分>2分的患者较IPI评分≤2分的患者3年生存率明显下降。

目前，PTCL-U尚无统一的治疗标准，且疗效尚不理想。欧洲一项新的研究结果显示，CD52单抗阿仑单抗联合氟达拉滨、米托蒽醌及环磷酰胺化疗治疗T细胞幼淋巴细胞白血病的总体有效率达92%[15]，因此阿仑单抗有望成为治疗PTCL-U新的靶向药物，且阿仑单抗联合化疗治疗PTCL的Ⅲ期临床试验正在进行中。姚远等[16]的研究显示，自体外周血造血干细胞移植支持下的大剂量化疗将PTCL患者的5年生存率提升至58%。因此未来的研究重点应提高对疾病分子生物学的研究以及靶向药物的研发，同时尽早行造血干细胞移植，以延长患者生存时间。

[参考文献]

[1] Avilrs A，CastaPiede C，Neff N，et al. Results of a phase m clinical trial：CHOP versus CMED in peripheral T-cell ymphomas unspecified [J]. Med Oncol，2008，25（3）：360.

[2] Schmitz N，Trtimper L，Ziepert M，et al. Treatment and prognosis of mature T-cell and NK-cell lymphoma：an analysis of patients with T-cell lymphoma treated in studies of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group [J]. Blood，2010，116（18）：3418.

[3] Raetz EA，Salzer WL. Tolerability and efficacy of L-aspa-raginase therapy in pediatric patients with acute lympho-blastic leukemia [J]. J Pediatr Hematol Oncol，2010，32（7）：554-563.

[4] Grillo Lopez AJ，Cheson BD，Homing SJ，et al. Response criteria for NHL：important of nomal lymph node size and correlations with response rates [J]. Ann Oncol，2000，11：399-408.

[5] Jackson G，Taylor P，Smith GM，et al. A multicentre，open，non-comparative phase II study of a combination of fludarabine phosphate，cytarabine and granulocyte colony-stimulating factor in relapsed and refractory acute myeloid leukemia and de novo refractory anemia with excess blasts in transformation [J]. Br J Haematol，2001，112：127-137.

[6] Savage KJ，Chhanabhai M，Gascoyne RD，et al. Character-ization of peripheral T-cell lymphomas in a single North American institution by the WHO classification [J]. Ann Oncol，2004，15：1467-1475.

[7] 吴瞳，双跃荣.外周T细胞淋巴瘤非特指型的预后及治疗的研究进展[J].实用癌症杂志，2010，25（1）：100-103.

[8] Niitsu N，Okamoto M，Nakamine H，et al. Clinico-pathologic features and outcome of Japanese patients with peripheral T-cell lymphomas [J]. Hematol Oncol，2008，26（3）：152-158.

[9] 叶丽，虞国慧，潘明，等.左旋门冬酰胺酶治疗急性淋巴细胞白血病不良反应[J].安徽医药，2011，15（3）：365-366.

[10] 毛小红.左旋门冬酰胺酶的不良反应及其诊治[J].药物流行病学杂志，2008，17（13）：181-183.

[11] 刘婷，赵瑜，薄剑，等.CHOP与CHOP-L方案化疗对45例外周T细胞淋巴瘤非特异型疗效及预后分析[J].中华临床医师杂志，2013，7（18）：87-90.

[12] Abramson JS，Feldman T，Kroll-Desrosiers AR，et al. Peripheral T-cell lymphomas in a large US multicenter cohort：prognostication in the modern era including impact of frontline therapy [J]. Ann Oncol，2014，25（11）：2211-2217.

[13] 吴国林，汪晓虹，宋浩，等.CHOP及高强度方案EPOCH、HyperCVAD、硼替佐米联合化疗治疗外周T细胞淋巴瘤-非特指型的临床效果及预后因素分析[J].中国医药导报，2014，11（25）：82-84.

[14] Xie W，Hu K，Xu F，et al. Significance of clinical factors as prognostic indicators for patients with peripheral T-cell non-Hodgkin lymphoma： A retrospective analysis of 252 cases [J]. Mol Clin Oncol，2013，1（5）：911-917.

[15] Hopfinger G，Busch R，Pflug N，et al. Sequential chemo-immunotherapy of fludarabine，Mitoxantrone，and cyclop-hosphamide induction followed by alemtuzumab consoli-dation is effective in T-cell prolymphocytic leukemia [J].Cancer，2013，119（12）：2258-2267.

[16] 姚远，易平勇，刘晰宇，等.自体外周血造血干细胞移植支持下大剂量化疗一线治疗外周T细胞淋巴瘤[J].中国医师杂志，2014，16（2）：227-230.

（收稿日期：2015-03-07 本文编辑：程 铭）