唑来膦酸注射液(密固达)治疗继发性骨质疏松症致下肢静脉血栓形成1例

【摘 要】 唑来膦酸属于含氮双膦酸化合物，主要作用于人体骨骼，通过对破骨细胞的抑制，从而抑制骨吸收，增加骨密度。适用于治疗绝经期妇女的骨质疏松症和治疗Paget's病（变形性骨炎）。最常见的用药后不良反应包括发烧（18.1%）、肌痛（9.4%）、流感样症状（7.8%）、关节痛（6.8%）、头痛（6.5%），我科治疗1例绝经期妇女继发性骨质疏松症，使用唑来膦酸后导致下肢静脉血栓栓塞，考虑与唑来膦酸引起血流动力学改变导致斑块脱落有关，建议有糖尿病的骨质疏松患者应用本药需警惕血栓栓塞的形成。

【关键词】 唑来膦酸；骨质疏松；静脉血栓

唑来膦酸属于含氮双膦酸化合物，主要作用于人体骨骼，通过对破骨细胞的抑制，从而抑制骨吸收，增加骨密度。双膦酸化合物对矿化骨具有高度亲和力，可以选择性的作用于骨骼。适用于绝经期妇女的骨质疏松症和治疗Paget's病（变形性骨炎）。最常见的用药后不良反应包括发烧（18.1%）、肌痛（9.4%）、流感样症状（7.8%）、关节痛（6.8%）、头痛（6.5%）。我院治疗1例绝经期妇女继发性骨质疏松症，导致下肢静脉血栓栓塞，现总结报告如下。

1 病例资料

患者，女，78岁，以血糖高26年，双下肢末麻木3年为主诉，门诊以2型糖尿病，糖尿病周围神经病变，高血压病为诊断于2011年11月28日收治入院。体格检查示BP 132/74 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，形体偏胖，精神稍疲乏；舌淡红，苔薄黄，脉弦滑；颜面无明显浮肿，咽部无充血，扁桃体无肿大；颈软，颈静脉无怒张，双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音；心率80次·min-1，律齐，各瓣膜区未闻及杂音；腹平软，无压痛反跳痛，左下肢可见曲张静脉，双下肢无明显浮肿，双足背动脉搏动减弱。血常规WBC 5.17×109·L-1，GR 57.2%，Hb 132.0 g·L-1，PLT 202.0×109·L-1；

心电图检查窦性心律，正常心电图。凝血六项FDP 13.28 ?g·mL-1，D-D 3.35 mg·L-1，糖基化血红蛋白10.0%，尿微白蛋白6.0 mg·L-1，生化检查GLU 10.73 mmol·L-1，CHOL 6.08 mmol·L-1，HDLC

4.87 mmol·L-1；尿常规、粪常规未见异常，大便OB阴性，腰椎CT示腰椎退行性变，L2-S1椎间盘突出。颅脑CT示脑萎缩伴腔隙灶。胸X线片示双肺纹理增多、增粗，左上肺钙化灶，心影增大。胸部CT示：①左上肺陈旧性病变；②主动脉粥样硬化。尿蛋白定量24 h尿量2 500 mL，24 h尿蛋白定量27.5 mg，尿蛋白1.1 mg·dL-1。全腹彩超示胆囊附壁光斑，考虑附壁胆固醇结晶，腹主动脉硬化伴多发小斑块形成，子宫壁钙化灶，肝、胰、脾、双肾、双肾上腺区、双侧输尿管、膀胱、双附件区未见明显占位性病变。颈部血管彩超示：①双侧颈动脉粥样硬化伴多发斑块形成；②双侧椎动脉硬化。双下肢血管彩超示①双下肢动脉粥样硬化伴多发斑块形成；②双侧下肢深静脉未见明显异常；③双下肢大隐静脉未见明显扩张。心脏彩超示LVEF 55%，①左房大，室间隔及左室壁增厚；②主动脉硬化，主动脉瓣钙化；③二尖瓣钙化；④左室舒张功能减弱。骨密度测定：骨质疏松，T值评分小于-2.5，骨折危险性高。诊断为重度骨质疏松。12月6日予唑来膦酸钠静脉点滴。12月9日患者午睡后突发左下肢肿胀、疼痛，体格检查示患者左下肢明显肿胀，浅表静脉显见、扩张，皮肤色泽较对侧发暗，感觉尚可，皮温较对侧低，予急查凝血四项：FDP 95.35 ?g·mL-1，急查双下肢血管彩超示：①左侧下肢髂外、股总、股深、股浅、腘静脉血栓形成；②左侧大隐静脉血栓形成；③双侧下肢动脉粥样硬化伴多发斑块形成；④右侧下肢深静脉未见明显异常；⑤右侧大隐静脉扩张。诊断为左下肢静脉血栓形成。转血管外科予静脉取栓。

2 讨 论

继发性骨质疏松症是由于疾病或药物等原因所致的骨量减少、骨微结构破坏、骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病。引起继发性骨质疏松症的病因很多，临床上以内分泌代谢疾病、结缔组织疾病、肾脏疾病、消化道疾病和药物所致者多见。本病多发于60岁以上的老年人群，发病率占60%，且女性远高于男性，多数症状较为隐匿，无诊断特异性，往往被原发病的表现所掩盖，不少患者在进行X线检查时才发现已经并发骨质疏松症。部分患者诉腰背酸痛、乏力、肢体抽搐或活动困难。病情严重者可以有明显骨骼疼痛，轻微损伤即易发生脊柱、肋骨、髋部或长骨骨折，肋骨骨折在继发性骨质疏松症中较原发性骨质疏松症中更为常见。主要体征与原发性骨质疏松症类似，可有身高缩短，严重者发生脊柱后凸、驼背或胸廓畸形。基础药物治疗包括适当补充钙剂、维生素D或其活性代谢物等。必要时给予有效的骨吸收抑制剂（如双膦酸盐和降钙素）治疗。

唑来膦酸盐属于第三代双膦酸盐类药物，其起效快，疗效较好，临床使用方便，5 mg唑来膦酸加入l00 mL盐水中静脉滴注（滴注时间须 > 15 min），

1年使用1次即可，可提高患者的药物依从性[1]。

唑来膦酸对矿化骨具有高度亲和力，可以选择性的作用于骨骼。静脉注射后迅速分布于骨骼当中，并像其他双膦酸化合物一样，优先聚集于高骨转化部位。唑来膦酸的主要分子靶点是破骨细胞中反式异戊二烯延长酶，但并不排除还存在其他作用机制。唑来膦酸不能被人体代谢，机体总清除率为（5.04±2.5） L·h-1，与剂量无关，并且不受患者性别、年龄、种族或体质量的影响。消除唑来膦酸经肾脏以原形排泄。首次静脉注射唑来膦酸盐会出现短时低热，同时伴随流感样症状，认为是一种急性期反应，一般在用药后3 d内缓解，或服用对乙酰氨基酚能减轻症状。再次注射唑来磷酸盐时该反应发生率显著降低[2]。

注射唑来膦酸后是否会导致血管血栓，目前国内外文献均无报道。从该患者病史及治疗过程分析，导致下肢血管血栓原因与血流动力学改变有关。糖尿病外周静脉血液动力学异常发生机制尚有待研究。可能因素有如下几种[3]：①高血糖在导致动脉硬化的同时，也可使静脉血管壁硬化，顺应性下降。②外周动脉阻塞性病变使同侧患肢静脉血流减少，继发外周静脉容量、外周静脉排血量降低。③高血糖直接刺激血管内皮细胞或产生高凝状态，引起静脉附壁血栓[4]，甚至管腔阻塞。唑来膦酸表现出的抗血管形成活性可能起诱因作用，故对于糖尿病继发骨质疏松患者，临床运用唑来膦酸时需警惕血栓形成。

3 参考文献

[1] Bechmann G，Kriegman A，Goncalves J，et a1.Effect of zoledronic acid compared with raloxifene on bone turnover markers in postmenopausal women with low bone density[J].Menopause，2011，18（8）；851-856.

[2] 马俊华，刘念.唑来膦酸盐治疗绝经后骨质疏松症的疗效及不良反应[J].数理医药学杂志，2013，26（2）：226-228.

[3] 陈群，庄维特，胡锡衷，等.糖尿病外周静脉血液动力学变化[J].中华内分泌代谢杂志，1999，15（4）：255-256.

[4] 王振义，李家增，阮长耿.血栓与止血基础理论与临床[M].2版.上海：上海科学技术出版社，1998：

525-527.