静脉注射免疫球蛋白的临床循证应用

免疫球蛋白的临床应用最早可追溯到100多年前。1890年，第一届诺贝尔奖获得者Behring及其同事观察到免疫性血浆可以改善毒素介导的疾病症状，由此使免疫球蛋白开始用于临床预防和治疗感染性疾病。1952年，Bruton描述了无丙种球蛋白血症(agammaglobulinemia)，对这类患者的替代治疗成为免疫球蛋白的又一适应证。不过，当时采用的是肌肉内注射方法，存在剂量非常小且注射部位出现疼痛、硬结和吸收缓慢等诸多缺点，而静脉制剂由于纯化的免疫球蛋白聚集后激活了补体系统，会引发严重的不良反应，故无法实际应用。直至新的纯化技术大大减少了免疫球蛋白中的聚合物和补体活性，才使免疫球蛋白的静脉制剂(intravenous immunoglobulins，WIG)得以用于临床，主要用途是用于无丙种球蛋白血症和低丙种球蛋白血症(hypogammaglobulinemia)免疫缺陷患者的替代治疗。

1981年，Imbach等在治疗两名低丙种球蛋白血症合并特发性血小板减少性紫癜(ITP)患儿时发现，每次使用WIG后都可使血小板计数增加。后续的系统研究证实了该发现，并认为WIG具有免疫调节(immunomodulatory)效应。此后，IVIG开始广泛地用于各种自身免疫性疾病的治疗，甚至被推荐为某些疾病的一线治疗用药。

1　制备、成分及药代动力学

IVIG的主要成分为人免疫球蛋白，系由健康人血浆经低温乙醇蛋白分离法分离、纯化，去除抗补体活性，并经病毒灭活处理、冻干后制成，含95％以上的IgG、不高于2.5％的IgA、极微量的IgM以及可溶性CD4、CD8、人白细胞抗原分子和某些细胞因子。IgG的亚型成分与正常人体血清基本一致，其中IgG，约占55％一70％、IgG2占0～6％、IgG4占0.7％～2.6％。不同厂家生产的IVIG在渗透压、所含稳定剂、IgA含量、IgG亚型成分、pH值和剂型等方面稍有差别，但并无证据显示它们的生物学作用有明显差异。由于含有具有广谱抗病毒、抗菌和抗其它病原体性质的IgG抗体，免疫球蛋白的独特型和独特型抗体会形成复杂的免疫网络，具有免疫替代和免疫调节的双重治疗作用。

药代动力学研究显示，IVIG进入健康人体后，人的IgG水平立即升高，血清峰值与剂量相关，并能相对迅速地分布到血浆和血管外液，3～5d达到血管内、外的平衡，半衰期约为18～32d，与内源性IgG相当。脑脊液中的IgG浓度也随之升高，可达正常水平的2倍，约1wk内恢复到正常水平。输入的IgG可自由进入无血一脑屏障的运动终板区和神经根周围，这可能对疾病治疗有一定意义。

2　作用机制

对免疫缺陷患者，WIG的作用是补充免疫球蛋白的不足。不过，有关IVIG治疗自身免疫性疾病所产生的强大的免疫调节和抗炎效应的机制至今尚未完全明确。IVIG中的IgG多数以单体形式存在，由Fab段和Fc段两个部分组成：Fab段与特异性抗原结合，参与特异性免疫应答；Fc段则参与非特异性免疫应答。上述两个功能区均参与IVIG的免疫调节作用，涉及免疫系统的各个水平和炎性反应的各个部分。具体包括：1)Fc受体依赖的免疫调节作用，包括封闭活化性FcγR，可明显抑制单核巨噬系统(MPS)中致敏细胞的吞噬作用以及抗体依赖的细胞毒作用(ADCC)；影响活化性和(或)抑制性FcγR的表达，抑制巨噬细胞的功能，发挥抗感染作用；提高内源性IgG的分解代谢，促进体内致病性自身抗体的清除。2)抗独特型抗体的免疫调节作用。IVIG中有许多抗独特型抗体，能与体内的自身抗体可变区结合，起到中和抗体的作用，同时也能与B细胞表面受体结合，抑制自身抗原诱导的B细胞活化、增殖和自身抗体的产生。WIG的这种免疫调节作用具有缓慢而持久的抗感染效应。3)抑制补体介导的炎性反应。WIG通过Fc段完成的这种免疫调节作用迅速而持久。4)对树突状细胞(DC)的调节作用。WIG小剂量替代治疗时可促进DC的分化，而大剂量给药时则会抑制DC的成熟和分化、促进DC的凋亡，从而抑制自身反应性T细胞的活化和增殖。5)对B细胞和抗体的抑制作用。大剂量IVIG能通过抗独特型抗体直接中和自身抗体或抑制B细胞增殖，减少自身抗体的产生，从而治疗自身抗体介导的多种自身免疫性疾病。6)诱导细胞凋亡。WIG可通过Fas-FasL途径诱导淋巴细胞和单核细胞的凋亡，也能通过诱导中性粒细胞凋亡治疗川崎病(Kawasaki disease，KD)。7)对细胞因子网络的影响。IVIG能调节T、B、DC和单核巨噬细胞的活性，直接或间接影响细胞因子的分泌和释放。8)对细胞趋化作用的影响。IVIG可影响趋化因子或黏附分子的表达和作用，影响炎性细胞募集，调节炎性反应。

3　适应证

3.1　美国FDA和意大利批准指征

基于良好的临床对照试验，美国FDA批准使用IVIG治疗的疾病有6种，即ITP、原发性免疫缺陷、继发性免疫缺陷、儿童HIV感染、KD以及骨髓移植(BMT)后预防移植物抗宿主病(GVHD)和感染。意大利批准的IVIG使用指征为[5J：1)免疫缺陷患者，包括原发性、继发性和AIDS患儿；2)免疫调节，包括ITP、Guillain-Barre综合征(GBS)和KD；3)异基因BMT后感染及GVHD的治疗和预防、持续性抗体产生不足。

作为一种目前全球广泛使用的血浆成分，IVIG来源于人的血浆，制备过程复杂，供应紧张，价格昂贵，同时也存在一些不良反应和潜在的不良后果，具体使用时应该了解其特点，严格掌握适应证，合理使用。此外，还有不同适应证的不同剂量选择问题。表1所列为美国FDA批准的IVIG使用指征和剂量，表2所列为意大利批准的IVIG使用指征和剂量。

3.2　其它疾病使用IVIG治疗的情况

除表1和表2所列指征外，绝大多数IVIG被用于免疫调节治疗。Darabi等总结了2004年美国麻萨诸塞州综合性医院所有经医院特设委员会核准的194例输注IVIG的患者情况。这些患者共用去IVIG 48 230 g，依患者数多少排列分别为慢性神经病，包括慢性炎性脱髓鞘性多神经病(CIDP)、多灶性运动神经病(MMN)、继发性低丙种球蛋白血症、ITP、原发性低丙种球蛋白血症、肾移植抗排异、重症肌无力(MG)、GBS、坏死性筋膜炎、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、KD、皮肌炎、H1V、肝移植抗排异、心脏移植前脱敏、肌病、青少年型类风湿性关节炎、微小病毒感染、新生儿溶血病(HDN)和新生儿同种免疫性血小板减少症。

Liumbruno等总结临床上常规使用IVIG治疗的疾病还有：1)血液系统疾病，包括新生儿同种免疫性血小板减少症、AIHA、HDN、免疫介导的中性粒细胞减少、

输血后紫癜、纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)和血小板输注无效；2)感染性疾病，即实体器官移植后的巨细胞病毒(CMV)感染预防；3)神经系统疾病，包括急性弥散性视神经脊髓炎、CIDP、顽固性儿童癫痫、肌无力综合征(Lambert-Eaton综合征，LEMS)、MMN、多发性硬化病(MS)和僵人综合征(Stiff-person综合征)；4)风湿病，包括皮肌炎、多发性肌炎、系统性红斑狼疮(SLE)和系统性血管炎；5)肾移植术前脱敏。这些用法虽然有报道认为有效，有些还形成了专家共识，但因缺乏大系列研究，证据水平较低，所以还需大规模的临床随机对照试验(RCT)的验证。

另外，临床上也存在着大量不合理使用IVIG的情况：1)血液系统疾病，包括获得性甲型血友病、获得性血管性血友病、再生障碍性贫血(AA)、先天性纯红再障(DBA)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)和溶血尿毒综合征；2)感染性疾病，包括烧伤(预防感染)、HIV感染(成人)、手术和(或)创伤(预防性)；3)风湿病，包括包涵体肌炎(IBM)和类风湿性关节炎(青少年型和成人型)；4)其它疾病，如急性心肌病、急性特发性家族性自主神经机能异常、急性淋巴细胞白血病、急性肾功能衰竭、脑白质肾上腺萎缩症、肌萎缩侧索硬化、自闭症、糖尿病、糖尿病性神经病变和POEMS综合征等。从目前的临床证据来看，使用IVIG治疗这些疾病是无效的。

关于使用IVIG的一些系统性meta分析已经在Cochrane协作网上公布(www.省略)。

4　不良反应

IVIG相对安全，不良反应的发生率在1％～15％。多数不良反应症状较轻，严重不良反应罕见但可致命。

4.1　IgG聚合物以及补体激活

该综合征包括头痛、寒战、高热、过敏、恶心、呕吐、关节痛以及与过敏性休克相关的低血压等，原因可能与IgG聚合物、IgG二聚体以及补体途径的激活有关。这些聚合物甚至可以在没有抗原的情况下激活补体。停用IVIG或者减慢滴速，症状可以消退；使用阿司匹林、对乙酰氨基酚、抗组胺药或糖皮质激素则可预防该综合征的发生。

4.2　低血压

该不良反应罕见，表现为IVIG输注过程中血压突然下降，可能与产品中存在的IgG二聚体相关。IgG二聚体与IgG聚合物不同，并不激活补体，但可作用于血压。另一原因可能与巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞激活，随后释放血小板活化因子相关。

4.3　肾功能损害

确切机制尚不明确，但从肾组织病理学证据来看，与IVIG产品中存在的蔗糖稳定剂相关。蔗糖不能直接被吸收，必须在小肠经双糖酶水解为葡萄糖和果糖后才可进入门脉循环运送至全身细胞，如经静脉输入则不能被水解，在经肾脏排出时，引起肾小管渗透性损害。高龄、糖尿病、低血容量状态、脓毒症、高球蛋白血症、肾功能不全以及同时使用肾毒性药物的患者应慎用；如不得不使用，则应选择含蔗糖量低的IVIG产品，或用蒸馏水稀释后减慢滴速输入。

4.4　无菌性脑膜炎

多出现在输注IVIG后6～48h，表现为剧烈头痛、发热、恶心和呕吐、颈项强直、嗜睡和畏光等，同时脑脊液中淋巴细胞和蛋白含量增加。该不良反应与剂量相关，低剂量时未见发生，而高剂量时的发生率可达10％，尤其好发在有偏头痛病史的患者中。

4.5　血栓栓塞事件

包括邻近注射部位的深静脉血栓、心肌梗死、肺栓塞、视网膜中央静脉闭塞、卒中以及致命的肝静脉闭塞症，发生机制包括IVIG使血黏度增加、血小板数量增加和血小板激活集聚以及IVIG产品中存在的微量凝血因子尤其是FXIa导致血栓形成、血管痉挛和红细胞聚集增加等。老年、超重、既往曾有脑梗死或心肌梗死以及长期卧床是高危因素。

4.6　IgA缺陷者的过敏反应

IVIG产品中含有少量IgA，IgA缺陷者输入后会产生抗IgA的IgG和(或)IgE抗体，再次输入WIG后即可能发生严重的、甚至致死性的过敏反应，尤其是在产生抗IgA的IgE抗体患者中。因此，曾有严重过敏史的患者应选择含IgA量低的IVIG产品。

4.7　其它不良反应

包括大剂量使用时容量超负荷和肺水肿、输血相关急性肺损伤(TRALI)、皮肤湿疹、关节炎、溶血性贫血、白细胞减少以及病毒传播性疾病等。

5　结语

毫无疑问，IVIG的应用和发展是人血液制品史上的里程碑事件。WIG使多种免疫缺陷和免疫紊乱患者的生命得到挽救，生活质量得到提高，同时也加深了人们对疾病病因学和病理生理学的认识。但是，在IVIG的广泛应用中，其对不少疾病的使用指征并不合理，缺乏必要的循证支持，而无论从IVIG的供应量有限、成本昂贵还是安全性来看，都呼唤以更多的系统评价结果来指导临床实践。随着现代医学的发展和对各种疾病本质的深入认识，IVIG必将会在循证基础上得到更为合理和广泛的应用。