帕博西林治疗晚期乳腺癌的研究进展

【摘要】 Palbociclib是2015年由辉瑞公司开发，联合来曲唑、氟维司群治疗雌激素受体阳性、人类表皮生长因子受体2阴性（ER+/HER2-）的绝经后晚期乳腺癌疾病的一种口服药物。它是细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6的选择性抑制剂。该药前三期临床试验显示，Palbociclib联合来曲唑治疗ER+/HER2-初治的局部晚期或转移性乳腺癌患者较单药来曲唑延长了患者PFS（无进展生存期）。第四期无进展生存期试验表明，加入Palbociclib的治疗效果优于氟维司群单独给药。但目前，Palbociclib尚未在美国以外的任何市场被批准用于任何适应证。本文对Palbociclib临床试验和疗效做一综述。

【关键词】 Palbociclib； 乳腺癌； 无进展生存期； 临床试验

中图分类号 R979.1 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2016）11-0151-03

【Abstract】 Palbociclib is an oral developed by Pfizer in 2015，the United Letrozole，Fulvestrant treatment of estrogen receptor positive，human epidermal growth factor receptor 2-negative （ER+/HER2-） of postmenopausal women with advanced breast cancer disease drugs.It is a cyclin-dependent kinases CDK4 and cyclin-dependent kinases CDK6 of selective inhibitors.Phase Ⅲ clinical trials before the drug，combined with locally advanced Palbociclib letrozole ER+/HER2- untreated or metastatic breast cancer patients compared with Letrozole monotherapy in patients with prolonged PFS（progression-free survival）.Fourth progression-free survival test showed that the therapeutic effect of added palbociclib than fulvestrant administered alone.But now，Palbociclib not yet in any market outside the US is approved for any indication.In this paper，Palbociclib clinical trials and efficacy were reviewed.

【Key words】 Palbociclib； Breast cancer； Progression-free survival； Clinical trials

First-author’s address：Danjiangkou City Hospital of Traditional Chinese Medicine，Danjiangkou 442700，China

doi：10.14033/ki.cfmr.2016.11.086

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率占全身各种恶性肿瘤的7%～10%，仅次于子宫癌，已成为威胁妇女健康、严重影响妇女身心健康甚至危及生命的恶性肿瘤之一。全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势。美国8名妇女一生中就会有1人患乳腺癌。中国不是乳腺癌的高发国家，但不宜乐观，近年我国乳腺癌发病率的增长速度却高出高发国家1%～2%。

乳腺癌已成为当前社会的重大公共卫生问题。自20世纪90年代全球乳腺癌死亡率呈现出下降趋势；究其原因，一是乳腺癌筛查工作的开展，使早期病例的比例增加；二是乳腺癌综合治疗的开展，提高了疗效。乳腺癌已成为疗效最佳的实体肿瘤之一。目前，癌症治疗的个性化是癌症研究的焦点[1-6]，而Palbociclib（帕博西林，帕博昔布，商品名Ibrance）作为一种首创新药，在治疗雌激素受体阳性（estrogen receptor（ER）-positive，ER+）和人表皮生长因子受体2阴性（growth factor receptor 2（HER2）-negative，HER2-）晚期乳腺癌时，对患者设计个性化治疗方案，推进癌症治疗的个性化提供了蓝本。

1 关于Palbociclib

Palbociclib在2015年2月由美国食品与药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准联合来曲唑作为内分泌治疗为基础的初始方案用于治疗ER+/HER2-绝经后晚期乳腺癌。Palbociclib是细胞周期蛋白依赖性激酶4（cyclin-dependent kinase 4，CDK4）和细胞周期蛋白依赖性激酶6（cyclin-dependent kinase 6，CDK6）CDK6的抑制剂，CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，能够触发细胞周期从生长期（G1期）向DNA复制期（S1期）转变。该药研发者Finn和Slamon的研究表明，在ER+乳腺癌中，CDK4/6的过度活跃非常频繁，而CDK4/6是ER信号的关键下游靶标。临床前数据表明，CDK4/6和ER信号双重抑制具有协同作用，并能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长。Palbociclib作为CDK4和CDK6的抑制剂，通过阻止细胞从G1细胞进入S期来其降低的雌激素受体（ER）阳性乳腺癌细胞系的增殖[7]。Palbociclib通过抑制CDK4和CDK6，显著改善患者的无进展生存期。虽然Palbociclib在治疗过程中也会有许多不良反应，包括中性粒细胞减少、白细胞减少、疲劳和贫血，但重要的是，Palbociclib比其他药物不仅提高了其疗效，而且不会对患者会造成过重的毒性负担，并且患者对Palbocicli有着良好的耐受性。

palbociclib是一种正处于实验阶段的口服靶向性CDK4/6抑制剂，其对CDK4/6的选择性抑制，对恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖和提高临床疗效具有非常明显的优势，必将给大批ER+/HER2-绝经后晚期乳腺癌患者带来更多福音。

2 Palbociclib对无进展生存期的影响

Palbociclib的批准是基于一项2期临床试验PALOMA-1/TRIO-18的研究，这是一项随机，多中心，开放性试验，实验对象为从未接受过系统治疗的（ER+/HER2-）绝经后晚期乳腺癌患者。该试验有165例患者参加，并随机分配到Palbociclib与来曲唑联合用药治疗或单独使用来曲唑治疗两个实验组[8]。在这165例患者中，有43%的患者接受过化疗；33%接受过作为一种新辅助化疗或辅助治疗的抗激素疗法；49%的患者未曾接受过新辅助化疗或辅助治疗的系统治疗。大多数患者（98%）有转移性癌，48%有内脏疾病，75%有骨科疾病，19%的人有单一的骨疾病。接受Palbociclib联合来曲唑治疗实质性的改善了患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS），联合组患者中位PFS为20.2个月（13.8～27.5）[HR=0.488（95% CI：0.319，0.748；单测检验P=0.0004）]，接受来曲唑单药治疗患者PFS为10.2个月（95% CI：5.7，12.6）。但该实验总生存率还是未知数，因为目前实验还在进行中。

Palbociclib除了作为初始的内分泌治疗为基础的方案治疗激素受体阳性乳腺癌之外，PALOMA 3期试验中还评价了521名激素受体阳性晚期和HER2阴性晚期乳腺癌患者的复发状态或在前期接受内分泌治疗的病情进展。患者按2∶1的比例重新被随机的分配以接受Palbociclib和氟维司群或安慰剂联合用药和氟维司群单独给药治疗[9]。通过PALOMA3期试验证实，在事先已取得内分泌治疗效果的晚期激素受体阳性乳腺癌患者中，Palbociclib与氟维司群共同给药比氟维司群单独用药更能延长患者的的无进展生存期和提高患者的生活质量，其中Palbociclib与氟维司群共同给药组中位无进展生存期为9.2个月；安慰剂与氟维司群组3.8个月。

Palbociclib经所有亚组分析后被认为具有一致的临床受益反应，Palbociclib在增加绝经前和绝经期妇女的无进展生存期的效果相似。转化研究的指标可能会预测出哪些患者组是最大受益者。

3 Palbociclib与其他药物的研究进展

通过Palbociclib试验，除了从临床得到有利的结果外，还能研究CDK4/6的其他小分子抑制剂，希望开发出更有效的药物。临床前模型，LEE011（Ribociclib）已经证明，CDK4/6抑制作用的剂量依赖性抗肿瘤活性追踪效果良好[10-11]。Ribociclib目前正在评估中在HR阳性乳腺癌中来曲唑和PI3K抑制剂BYL719的效果[12-13]。一项Ⅲ期研究正在评估Ribociclib结合来曲唑在HR阳性/HER2阴性乳腺癌中的作用效果（MONALESSA-2，NCT01958021）。其他Ⅲ期研究正在调查Ribociclib的联合方案在治疗女性HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的作用（MONALEESA-3，NCT02422615[14]）。

Abemaciclib（LY2835219）是另一种选择性口服液，是CDK4/6抑制剂，目前正在临床设置和临床试验的开发阶段[15-17]。Abemaciclib与氟维司群的组合方案曾被做个一个小的评价研究（n=13），研究表明，此组合疗法的耐受性良好[18]。此计划的几项研究在其中包括一项Ⅲ期的非甾体类芳香化酶抑制剂与Abemaciclib作用在以前未经治疗的晚期激素敏感型乳腺癌（MONARCH3，NCT02246621）的随机、双盲、安慰剂对照试验，这项实验将比较Abemaciclib与氟维司群相结合与氟维司群单独用药（MONARCH2，NCT02107703）时Abemaciclib结合内分泌治疗对PFS的效果[19-20]。

4 Palbociclib的未来与展望

对于治疗晚期乳腺癌，未来的方向还包括使用CDK4和CDK6抑制剂在辅助和新辅助治疗中的应用。Abemaciclib和芳香化酶抑制剂相结合的新辅助试验研究在局部晚期ER阳性/HER2阴性乳腺癌（neoMONARCH，NCT02441946）中正在进行[21]。Palbociclib与来曲唑的组合在PALOMA1/TRIO18的研究结果导致FDA很快批准了此药在第一批晚期ER+/HER-2乳腺癌患者中的使用。在这个随机试验观察到患者增加一倍PFS的疗效令人印象深刻，但它仍需要在等待Ⅲ期PALOMA-2研究的确认。该PALOMA3研究清楚地表明，Palbociclib与氟维司群联合用药比单独使用氟维司群治疗晚期HR阳性和HER2阴性乳腺癌延长了事先进行内分泌治疗取得进展的患者相当长的无进展生存期时间，无论患者是否处在更年期状态[22]。此外，该组合疗法与氟维司群单独用药相比更能提高患者相对较高的生活质量。在接受Palbociclib治疗的患者中性粒细胞减少是最常见的，由中性粒细胞减少引起的发热在两个治疗组都有较低的发病率。虽然芳香酶抑制剂与氟维司群或依维莫司组合对于患者有着优异的治疗效果[1，20]，但PALOMA 3试验仍然为曾取得内分泌治疗进展的绝经前和绝经后患者提供了一个很好的替代疗法。Palbociclib和CDK4/6抑制剂的研制为治疗激素受体阳性的晚期乳腺癌开创了一个新时代。

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