非酒精性脂肪性肝病药物治疗国外研究进展

[摘要] 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)病理生理基础主要是胰岛素抵抗和氧化应激，而缓解胰岛素抵抗，减少氧化应激、降血脂和护肝等是治疗NAFLD主要策略。临床试验证实罗格列酮，二甲双胍，维生素E和C，阿托伐他汀等治疗可不同程度地缓解转氨酶异常、脂肪变性、炎症和肝纤维化。一些药物前景不错，但还缺乏充分有力的随机对照试验，所以目前还没有任何一种药物推荐专用治疗NAFLD。

[关键词] 非酒精性脂肪性肝病；药物治疗：罗格列酮

[中图分类号] R575[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2008）04（a）-019-03

Advances in pharmacological therapy of nonalcoholic fatty liver disease abroad

HAN Chun-sheng, DING Xiu-fang

（Department of Endocrinology, Third Affiliated Hospital of Qiqihaer Medical College, Qiqihaer 161000,China）

[Abstract] Principal foundation of pathology and physiology in nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD) is insulin resistance and oxidative stress,.and therapy strategy of NAFLD mainly includes: lessening insulin resistance, reducing oxidative stress, lipid-modulating and liver-protecting. Clinical trials confirm different level remission of transaminase disorders, steatosis, inflammation and liver fibrosis with treatment of rosiglitazone, metformin, atorvastatin Vitamins E and C etc.The development of many drugs lacks of adequately powered, randomized, controlled trials, so that it is currently difficult to make evidence-based recommendations on pharmacological treatment in NAFLD.

[Key words]Nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)；Pharmacological treatment；Rosiglitazone

随肥胖和糖尿病发病率增加，NAFLD已成为各国医学界关注的重点。研究者们不断寻找治疗NAFLD理想的药物，本文将近年来国外药物治疗脂肪肝的部分研究信息作一简介。

1噻唑烷二酮(Thiazolidinediones,TZDs)

噻唑烷二酮是一类增加周围脂肪细胞胰岛素敏感性的抗糖尿病药，可降低血浆脂肪酸浓度并重新分布细胞内脂质，使细胞基质沉积下降和肝星状细胞活性下降。噻唑烷二酮类有三个成员，曲格列酮由于引起了急性特发性肝炎被撤出市场，罗格列酮和吡格列酮常用于治疗NASH。

1.1罗格列酮(Rosiglitazone)

活检确定脂肪肝30例病人接受罗格列酮(8 mg/d)治疗48周。25名患者胰岛素敏感性得以明显改善，ALT明显下降(104 U/Lvs 42 U/L) [1]。肝细胞气球样变性和肝窦周围纤维化也显著改善。出现的副作用是血红蛋白下降、体重增加和出现恶梦。经常有人提出肝酶升高的糖尿病人用噻唑烷二酮类药时要慎重，认为ALT大于正常参考值三倍是噻唑烷二酮类药的禁忌证。但有人研究提出，基础肝酶升高的糖尿病病人使用罗格列酮没有大的肝毒性风险。Mehta等[2]人进行了基础肝酶升高和不升高对照的两组患者罗格列酮治疗12个月以上的多中心研究，发现两组肝酶轻中度升高(10%vs7%,P=0.2)和重度升高(0.9%vs0.6%,P=0.9)的发生率都不高，两群组患者停用罗格列酮治疗的频率(9%vs8%,P=1.0)几乎相同。有人建议罗格列酮治疗2型糖尿病时作为第二线用药，是因体液潴留易引起心衰和心肌梗死[3]。但最近Henriksen 等[4]人非计划性调取了多中心试验研究资料进行了期中分析，罗格列酮组和对照组间导致心肌梗死和死亡的相对危险比是1.08∶1，95%CI是0.89～1.31∶1，差别没有统计学意义，结论是：罗格列酮与心衰风险性增高相关；目前资料不足以确定罗格列酮与心肌梗死风险性增高相关；没有可增加心血管或其他原因死亡的任何证据。

1.2吡格列酮(Piogitlazone)

18例经活检证实NASH非糖尿病人给吡格列酮(30 mg/d)治疗48周，治疗期间ALT持续下降，平均下降50 U/L，有13例(72%)ALT和AST降至正常，脂肪变性、细胞损伤、实质性炎症、马洛里小体和间质纤维化等组织学特征较基础态有显著性改善(P

2二甲双胍(Metformin)

二甲双胍可降低高胰岛素血症，改善肝脏胰岛素抵抗。主要作用部位是在线粒体内，可激发丙酮酸激酶(PyK)、脂肪酸β-氧化、无氧呼吸和抑制脂肪生成酶的表达。Adami等 [6]人试验，15例NASH病人二甲双胍治疗(20 mg/kg)1年，最初3个月ALT、AST和胰岛素敏感性都得以改善，而3个月后ALT、AST逐渐升高至治疗前水平。Wideroff等[7]的对照性试验，36例NASH病人随机分入单纯饮食组和饮食加二甲双胍组治疗6个月，结果饮食加二甲双胍组较单纯饮食组显著降低了生化指标，即ALT(P=0.003),AST(P=0.0001),胰岛素(P=0.002)和C肽(P=0.002)水平下降。肝脏组织学炎症方面也得以改善，但两组相比，没有统计学意义。Duseja等[8]人选择25例NAFLD病人给以生活方式干预和熊去氧胆酸治疗6个月ALT没有降至正常，改用二甲双胍0.5 g，3次/d治疗6 个月，结果ALT（122.2±26.8vs74.3±4.2,P

3维生素E和维生素C

目前还不确切掌握NASH发病机制之时，氧化应激被认为是促进NASH的催化剂。大鼠模型中表明，细胞毒游离氨基酸的氧化反应诱导肝脏细胞色素P450酶并消耗肝脏抗氧化物质的含量[9]。还有氧化应激的副产品如4-羟壬烯醛(HNE)可在细胞外基质过多地沉积[10]。由此推测各种抗氧化剂如维生素E和维生素C可能抵抗自由基对肝脏的损伤。Hui等[11]人对NASH引起长期转氨酶升高的肥胖儿童给以维生素E治疗(400～1200 IU/d)4～10个月，转氨酶显著下降，其中11例ALT从175 U/L降到40U/L(P

4血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)

慢性肝病患者的肾素-血管紧张素系统频繁活化。动物模型证据(ACEI)和(ARB)通过肝脏的星状细胞增殖而具有抗肝纤维化的特性[15]。一项小型实验检验了血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦在NASH和高血压患者的治疗效果，7例患者用氯沙坦治疗50 mg/d，48周，不仅表现出显著的血压和肝纤维化的血清标记物下降，而且还改善了血清转氨酶水平。可是病人数太少限制了这个研究结果的效度，有待大型对照研究确定。

5阿托伐他汀(Atorvastatin)

Georgescu EF等[16]评估了熊去氧胆酸、己酮可可碱、洛沙坦和阿托伐他汀治疗NASH的疗效。经组织病理学检查证实NASH48人分成4个单独用药组。阿托伐他汀组10 mg/d，己酮可可碱组400 mg，bid，洛沙坦组50 mg/d，熊去氧胆酸组15 mg/（kg・d），平均疗程（37.8±5.4）周。采用Brunt评分对肝脏活检标本进行炎症、脂肪变性、纤维化评估。结果，阿托伐他汀组ALT、GGT、ALP和TC水平显著下降，组织病理学检查脂肪变性明显减轻，但炎症和纤维化没有改善；己酮可可碱组和洛沙坦组发现ALT和GGT及炎症评分都得以下降；熊去氧胆酸组ALT和GGT显著性下降，而脂肪变性、炎症或纤维化没有改善。结论：阿托伐他汀和洛沙坦证实了对NASH有效，此疗效与治疗血脂异常、高血压相关，可改善生化指标和脂肪变性及炎症；己酮可可碱对血脂和血压正常患者可改善生化指标和脂肪变性及炎症；熊去氧胆酸只改善生化指标而对组织病理学评分没有改善。

6己酮可可碱(Pentoxifylline,PTX）

肿瘤坏死因子α(TNFα)是多种类型肝脏损伤的原因之一。TNF-a诱导细胞因子生成，聚集炎性细胞破坏肝细胞导致纤维化形成。目前已阐明，NASH患者具有较高的TNFα水平。非特异性磷酸二酯酶抑制剂己酮可可碱，又名潘通，是一种甲基黄嘌呤化合物，具有抑制TNFα生成的作用。Satapathy等[17]实验研究9名组织病理学证实NASH伴ALT升高病人给己酮可可碱(400 mg，tid)治疗12个月，结果ALT[（111±53） U/Lvs（45±19） U/L,P=0.003]，AST[(61±27) U/Lvs( 33±12) U/L,P=0.005]显著下降。55%人脂肪变性和小叶炎症减轻，67%人Brunt分期等级下降(P=0.009)。结论是己酮可可碱长期治疗可使生化指标持续改善，此改善与NASH组织病理学变化密切相关。

7乌罗去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid,UDCA)

乌罗去氧胆酸是一种胆酸，具有多种抗细胞凋亡作用和免疫调节作用，在增加非毒性亲水性胆酸组分的同时使内源性疏水胆酸水平下降。因护肝作用一直用于治疗肝病。初步研究表明乌罗去氧胆酸[13～15 mg/（kg・d）]治疗1年使ALP、 ALT、GGT和肝脏脂肪变性等级下降[18]。与此相反，一个大型安慰对照随机试验研究以相同剂量的乌罗去氧胆酸治疗2年除了较好的耐受性和安全性以外，脂肪变性、肝组织炎症及纤维化程度没有改变[19]。

8 普罗布考(Probucol)

普罗布考是一种降脂药，可减少脂肪沉积，具有强效抗氧化作用。一项随机、双盲、安慰剂对照试验，经活检证实NASH 30例给普罗布考(500 mg/d)或安慰剂治疗6个月[20]，普罗布考组ALT显著改善，50%患者转氨酶降到正常范围，而安慰剂组却没有这种改善。两组相比具有统计学意义。

9益生菌(Probiotics)

一直有人提出益生菌是治疗NAFLD的一种选择，因为益生菌对干扰肠肝轴（the gut-liver axis）的肠道菌群有调节作用。Lirussi等 [21]检索了四个肝病研究中心数据，用来评估益生菌治疗NAFLD的作用是有益还是有害。只有两个非随机实验研究的初步资料提示益生菌有较好的耐受性，可改善肝功常规指标，可降低脂质过氧化标记物。结论由于缺少随机临床试验还不能作出支持或反驳益生菌用于治疗NAFLD或NASH的可能性。

10三甲铵乙内酯(Betaine)

三甲铵乙内酯，俗名甜菜碱；甜菜素，是细胞代谢蛋氨酸的的一个组成部分。NAFLD动物模型试验表明三甲铵乙内酯可增加S-腺苷蛋氨酸(SAM)水平并抵抗脂肪变性[22]。Abdelmalek等[23]的试验研究论证了三甲铵乙内酯的疗效，完成1年三甲铵乙内酯治疗NASH的10例患者中7例血清ALT(P= 0.02), AST (P=0.007)水平、脂肪变性程度、炎症等级和肝纤维化的分期都有显著性改善。

理想的药物是高效、安全、便捷、价廉的，目前治疗NASH还没有这样的药物。由于缺少组织学终点和长期发病率/死亡率为结果的充分有力的随机对照试验，推荐某种药物专治NASH还很困难。试验研究已证实，许多药物有潜力缓解转氨酶、脂肪变性、炎症和肝纤维化程度，今后日益涌现更加完美的试验研究会澄清我们临床治疗NASH方面的疑惑。

[参考文献]

[1]Mehta SH, Brancati FL, Sulkowski MS, et al. Prevalence of type 2 diabetes mellitus among persons with hepatitis C virus infection in the United States[J]. Ann Intern Med,2000,133:592-599,

[2]Mehta SH, Brancati FL, Strathdee SA,et al. Hepatitis C virus infection and incident type 2 diabetes[J]. Hepatology, 2003,38:50-56.

[3]D.M.Nathan，J.B.Buse，M.B.Davidson, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy[J]. Diabetologia, 2008,51:8-11.

[4]Henriksen JH,Ring-Larsen H. Rosiglitazone: Possible complications and treatment of non-alcoholic steatohepatitis (NASH)[J].J Hepatol,2008，48(1):174-176.

[5]Cantley LC.The phosphoinositide 3-kinase pathway[J]. Science, 2002,296: 1655-1657.

[6]Adami HO, Chow WH, Nyren O, et al. Excess risk of primary liver cancer in patients with diabetes mellitus[J]. J Natl Cancer Inst，1996,88:1472-1477.

[7]Wideroff L, Gridley G, Mellemkjaer L,et al. Cancer incidence in a population-based cohort of patients hospitalized with diabetes mellitus in Denmark[J].J Natl Cancer Inst,1997，89:1360-1365.

[8]Duseja A, Das A, Dhiman RK, et al. Metformin is effective in achieving biochemical response in patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) not responding to lifestyle interventions[J].Ann Hepatol，2007, 6(4):222-226.

[9]Chitturi S, Abeygunasekera S, Farrell GC,et al. NASH and insulin resistance: insulin hypersecretion and specific association with the insulin resistance syndrome[J]. Hepatology,2002,35:373-379.

[10]Crespo J, Cayon A, Fernandez-Gil P, et al. Gene expression of tumor necrosis factor alpha and TNF-receptors, p55 and p75, in nonalcoholic steatohepatitis patients[J]. Hepatology,2001,34:1158-1163.

[11]Hui JM, Farrell GC.Clear messages from sonographic shadows:links between metabolic disorders and liver disease, and what to do about them[J].J Gastroenterol Hepatol,2003,18:1115-1117.

[12]Kugelmas M, Hill DB, Vivian B, et al.Cytokines and NASH: a pilot study of the effects of lifestyle modification and vitamin E[J].Hepatology,2003,38:413-419.

[13]Wigg AJ, Roberts-Thomson IC, Dymock RB, et al. The role of small intestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, endotoxaemia, and tumour necrosis factor alpha in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis[J]. Gut,2001,48:206-211.

[14]Hui JM, Hodge A, Farrell GC,et al.Beyond insulin resistance in NASH: TNF-alpha or adiponectin?[J]. Hepatology,2004 ,40:46-54.

[15]Fujino Y, Mizoue T, Tokui N,et al. Prospective study of diabetes mellitus and liver cancer in Japan[J].Diabetes Metab Res Rev, 2001,17:374-379.

[16]Georgescu EF, Georgescu M.Therapeutic options in non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Are all agents alike? Results of a preliminary study[J]. J Gastrointestin Liver Dis. 2007,16(2):167-169.

[17]Satapathy SK, Sakhuja P, Malhotra V, et al. Beneficial effects of pentoxifylline on hepatic steatosis, fibrosis and necroinflammation in patients with non-alcoholic steatohepatitis[J].J Gastroenterol Hepatol, 2007,22(5):634-638.

[18]Macdonald GA, Greenson JK, Saito K, et al. Microsatellite instability and loss of heterozygosity at DNA mismatch repair gene loci occurs during hepatic carcinogenesis[J].Hepatology，1998，28:90-97.

[19]Morgan DO, Edman JC, Standring DN, et al. Insulin-like growth factor II receptor as a multifunctional binding protein[J]. Nature,1987,329:301-307.

[20]Rubbia-Brandt L, Leandro G, Spahr L, et al. Liver steatosis in chronic hepatitis C: a morphological sign suggesting infection with HCV genotype 3[J]. Histopathology,2001,39:119-124.

[21]Lirussi F, Mastropasqua E, Orando S, et al. Probiotics for non-alcoholic fatty liver disease and/or steatohepatitis[J]. Cochrane Database Syst Rev，2007,24;(1):CD005165.

[22]Weyer C, Funahashi T, Tanaka S, et al. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia[J]. J Clin Endocrinol Metab,2001,86:1930-1935.

[23]Abdelmalek MF,Angulo P, Jorgensen RA, et al. Betaine, a promising new agent for patients with nonalcoholic steatohepatitis: results of a pilot study[J]. Am J Gastroenterol, 2001,96: 2711-2717.

(收稿日期：2008-01-04)