介孔二氧化硅在药物缓控释应用方面的研究进展

摘要：简单介绍介孔二氧化硅的特性及其近年来在药物缓控释方面的应用。

关键词：介孔二氧化硅（MSN）；药物；缓控释；靶向性

中图分类号：C35文献标识码： A

介孔材料，是指孔径分布介于 2-50 nm 的多孔材料。介孔材料的研究最初是从硅酸盐和硅铝酸盐开始的，到目前为止，介孔氧化硅材料则是研究最多的介孔材料。介孔氧化硅材料即构成骨架的成分是二氧化硅的介孔材料。自1992年Kresge等[1,2]首次合成出介孔氧化硅材料（MCM-41）系列分子筛以来, 合成具有规则孔道结构的介孔纳米微球迅速成为一个研究热点。介孔二氧化硅纳米材料由于其具有高比表面积、大孔容、形貌和尺寸可控的新型无机生物材料，近年来它在生物医药领域的应用研究引起了广泛关注，特别是作为抗癌药物传输体系有望实现临床应用[3~5]。

介孔二氧化硅纳米材料设计合成及作为药物传递载体用于肿瘤治疗的示意图

1. MSN的特性

1.1 MSN的特性

纳米材料由于具有和生物分子类似的尺寸和结构，可以通过组织间隙被细胞吸收，可以通过毛细血管，甚至血脑屏障等，在体环境中可以便利的传输等[6]。这些优点使纳米材料具备与细胞组织或者生物体发生作用的特性，为其在生物领域的应用奠定了基础。同样，介孔二氧化硅纳米材料具有很多重要的性质使得它们可以被容易地功能化。第一，无定型的二氧化硅纳米材料具有很多的孔道，这些孔道为功能化基团（主要是硅烷偶联剂）提供了足够空间。这些孔道都是可调控的，从而可以适应不同尺寸分子的应用。硅烷偶联可以很容易嵌入到二氧化硅介孔表面或者是通过物理吸附和化学键作用连接在二氧化硅纳米材料表面。第二，二氧化硅实际上是“透明”的，在近红外区、可见光区和紫外区它都不能吸收光，而且也不能被磁场干扰。这就使得二氧化硅孔道内部的硅烷偶联剂能够保持其原有的光和磁的性质。第三，在生物研究领域，二氧化硅是无毒性的而且生物兼容的。第四，稳定的骨架结构。与以聚合物作为载体相比，介孔二氧化硅纳米粒子对热、pH、机械压力和水解诱导的降解都有一定的抵抗能力。第五，高表面积和孔体积。如上所述，高表面积和孔体积可以给反应物和产物提供足够的空间。第六，具有双功能的表面。介孔二氧化硅纳米粒子具有内表面和外表面。由于这一性质纳米粒子的内表面和外表面可以修饰不同的基团，从而达到选择性的功能化。第七，独特的孔道结构。介孔二氧化硅纳米粒子是由蜂窝状的，二维六方相孔结构组成的。这些圆柱形的孔道从一端贯穿到另一端，各个孔道之间都没有相互连接，这一性质使得在不完全包覆的情况下反应物分子不会泄露。因此，以二氧化硅为基础的纳米复合材料的研究以及受到关注[7~13]。MSN在药物应用中的主要特点为：在肿瘤的治疗过程中，药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对正常细胞产生损伤作用。而通过具有靶向性的纳米载体对药物进行载带，将药物输送到病灶部进行释放，一方面可以提高药物的靶向性，减少毒副作用；另一方面也能够局部提高肿瘤部位药物的有效浓度，进而增强肿瘤治疗效果。同时，MSN因为其独特的介孔结构和巨大的比表面积，可以载带具有不同分子量大小，结构，亲疏水性的化疗药物。还可以通过不同的表面修饰，对载带的药物的释放行为进行控制，从而达到缓释和在肿瘤环境中进行刺激响应性释放的目的[14]。

1.2 MSN的生物相容性

介孔二氧化硅纳米材料真正使用前必须全面深入了解其包括毒性、降解性等在内的一系列生物相容性问题。然而，在这方面国际上的基础研究工作的报道还十分有限。施剑林等[15]基于介孔二氧化硅载体构建了多种纳米抗癌药物传输体系。他们在合成纳米药物传输体系的过程中，将具有抗癌作用的广谱抗菌性表面活性剂原位装载在介孔二氧化硅纳米颗粒的介孔孔道中，构建了一种新型的介孔二氧化硅纳米抗癌药物传输体系。这种新型的纳米抗癌药物传输体系展现出接近于理论值的非常高的药物装载量（600mg/g）、独特的药物缓释能力以及高的体外抗癌效率，因而具有重要的临床研究价值。施剑林[16]等在介孔二氧化硅纳米材料的生物相容性基础研究和生物医学应用研究方面取得了一系列创新性研究成果。他们从体外到体内、从细胞到活体组织和血液，系统考察了介孔二氧化硅纳米材料的生物降解性、细胞毒性、血液相容性、药代动力学和组织相容性，证明了介孔二氧化硅纳米材料具有良好的生物相容性，为其在生物医药领域的应用研究提供了重要的生物安全性参考资料。Lin等 [17～19]通过MSN对动物细胞的生存能力和繁殖能力的影响研究发现，每105 个细胞含MSN浓度低于100μg/mL时，细胞的生存能力和繁殖能力基本不受影响，可以认为，MSN 具有良好的生物相容性，可以用作药物载体。

2. MSN的载药机理及在药物治疗中的应用

2.1 MSN的载药机理及载药量的控制

MSN特殊的结构和化学性质使其成为良好的药物载体。MSN 吸附药物的能力主要来源于介孔表面与药物之间的氢键作用、离子键相互作用、静电相互作用和疏水性相互作用等[20～25]。MSN 的比表面积和比孔容对载药量的影响很大， 在孔径允许的情况下，比表面积越大吸附药物的量也就越大。汤兑海等[26]通过共沉淀法合成了尺寸分别为50 nm、100nm和200nm的介孔二氧化硅纳米粒子，并使用这些粒子作为药物布洛芬的载体，结果发现粒子的高比表面积和粒子表面的Ca2+离子是高药物担载量的主要因素，粒子表面的Ca2+离子在药物缓释体系中起到了很大的作用。并得出通过改变粒子中Ca2+离子的含量来控制药物布洛芬的担载量的结论。

2.2 药物治疗中的控释应用

刘聪颖等[27]采用溶胶凝胶法制备了以油酸稳定的Fe3O4为核， 十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)为模板剂的磁响应性的介孔硅球(M-MSN)， 通过在孔道内修饰羧基赋予其pH 值响应性， 之后通过修饰带巯基的硅烷偶联剂， 利用巯基的链转移反应修饰具有温度响应性的线性共聚物聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-N-羟甲基丙烯酰胺)，得到磁性、pH 和温度多重响应性的介孔二氧化硅纳米微球，并利用阿霉素(DOX)作为模型药物研究了这种多重响应性的介孔二氧化硅纳米微球作为药物载体的载药和药物控制释放行为， 结果显示这种多重响应性介孔二氧化硅纳米微球具有很高的载药率(48.5%)和包封率(94.3%)， 并且在模拟肿瘤组织环境下的释药速率明显快于模拟正常组织环境下的释药速率，在生物医药领域有潜在的应用价值。刘聪颖等[28]制备了以磁性Fe3O4纳米粒子为核， MCM-41 为中间夹层，交联的p(N-异丙基丙烯酰胺-N- 羟甲基丙烯酰胺共聚物)p(NIPAM-co-NHMA)为壳层的磁/热双重响应的MSN复合微球。这种复合微球可以实现对药物的有效负载，并且通过调节外部温度来实现对药物的控制释放。 通过调节共聚单体NIPAM与NHMA的比例，可以调节交联壳层的体积相转变温度(VPTT)，从而调节“门”开关的大小进而实现药物的控制释放。

2.3药物治疗中的缓释应用

唐红艳[29]用溶胶-凝胶法制备了以十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)为模板剂的介孔二氧化硅纳米粒子(MSN)，之后通过原位聚合的方法在MSN的表面包覆pH响应性的聚合物壳层壳聚糖/聚甲基丙烯酸(CS-PMAA)。通过控制加入的MSN的量和调节[-NH2]/MAA的加入比例可以控制所制备的复合微球的壳层厚度，表面电荷和流体力学直径。并以阿霉素(DOX)为模型药物，研究所制备的复合微球的载药和释药行为。结果显示阿霉素可以有效的载入复合微球中，同时，药物释放实验显示，所合成的复合微球具有pH响应性的释药行为，与较高pH值(7.4)时相比较，在较低pH值(5.5)时，药物的释放速率明显加快。庞建梅[30]以离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(BmimBF4)为模板，以低成本、无污染的硅酸钠为硅源合成具有中空或介孔结构的二氧化硅颗粒，并以介孔二氧化硅作为药物布洛芬的载体，研究了其在药物传递系统中的应用。利用SEM、氮气吸附实验、FTIR、Zeta-电势及TG等多种测试手段对MSN的形貌、粒径、比表面积、介孔孔径分布、表面电荷及样品修饰量等进行了一系列表征和测试。通过浸渍的方法将盐酸多柔比星包载到MSN中，并通过TG确定其载药量。所制备的布洛芬/PLGA复合薄膜具有明显的延缓药物释放的效果，且药物的释放速度可因释放介质pH及复合薄膜载药量的改变而改变。

2.4药物治疗中的靶向应用

庞建梅[30]通过MTT法考察了空白MSN的细胞毒性和载药样品的细胞抑制率，通过荧光显微镜和流式细胞术研究了肿瘤细胞的摄取和靶向性。叶酸靶向修饰后降低了空白介孔纳米粒的细胞毒性，荷载多柔比星的MSN系列样品对细胞的抑制性比多柔比星溶液明显增强。叶酸靶向载药MSN对细胞表面叶酸受体过度表达的HeLa细胞具有明显的靶向性，而对细胞表面叶酸受体少量表达的A549细胞不具有靶向性。谢萌[31]通过共聚法合成了羧基修饰的介孔二氧化硅纳米粒(MSN/COOH)，并以其作为药物载体负载抗肿瘤药物盐酸阿霉素(DOX)，构建了DOX梯度释放的纳米给药系统(DOX-MSN/COOH)，用于瘤内响应性药物输送、克服肿瘤细胞的多药耐药性及降低静脉给药时DOX的心脏毒性。研究结果表明，该载体能够特异性地聚集于肝脏区域，减少DOX在心脏中的分布，降低药物毒副作用，延长原位肝癌小鼠的生存时间。为肿瘤的治疗提供了新的思路，也为无机纳米材料作为靶向给药系统的研究提供了新的理论基础和实验依据。

3.展望

介孔二氧化硅纳米材料是具有纳米尺度的介孔材料，兼具了介孔材料和纳米材料的特性。而材料的纳米尺度加快了孔道内外分子的扩散速度，并且纳米粒子具有高度的可移动性，在生物医药领域表现出了极大的应用潜力。尽管MSN的合成与应用获得了很大的发展，但是很多问题逐有待进一步解决，如介孔材料去除模板剂后会易出现孔塌陷、孔径缩小、孔隙率和比表面积减小等现象，以及材料颗粒尺寸较大，这样就限制了它们在光、电、磁和生物医药等方面的应用。目前，MSN的药物应用还多限于体外试验及动物试验，鉴于人体内环境的复杂性，如粒子转运体系在体内的循环时间，是否非特异性吸附血清蛋白，粒子体系在体内的主要分布、吸收、代谢和排泄等过程，仍需要继续进行深入探索研究[32]。

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