原发性肝癌介入治疗适形放射治疗及综合治疗的前瞻性研究

【摘要】 目的 比较单纯介入肝动脉化疗栓塞(TACE)、单纯适形放射治疗(3DCRT)、TACE+3DCRT对原发性肝癌(PHC)的疗效。方法 67例PHC患者随机分为3个组,A组25例(TACE1~5次,平均3.2次),B组20例(3DCRT45~60 Gy,平均50 Gy),C组22例(TACE+3DCRT,先行TACE1~4次,平均3次,休息4~8周后3DCRT;TACE和3DCRT方法与A,B组相同)。介入化疗先将氟脲嘧啶1000~1250 mg和羟基树碱20~30 mg后将顺铂60~80 mg和丝裂霉素14~20 mg(或阿霉素50~60 mg)与超液化碘油10~30 mg充分混合成乳剂缓慢注入,再用1~2 mm明胶海绵颗粒栓塞肝动脉。适形放疗采用6MV-X直线加速器治疗。结果 1、2、3年生存率A组分别为61.3%、34.0%、19.8%;B组分别为53.1%、31.3%、18.8%;C组分别为74.8%、57.0%、40.4%。C组>A组和B组(Logrank检验,PABC、PAC、PBC0.05)发症主要为发热,C组>A组>B组(χ2检验,PA组>B组(t检验和方差分析,PB组>A组(χ2检验,PTACE>3DCRT)和肝功能不全(TACE+3DCRT>3DCRT>TACE)。

【关键词】 肝肿瘤/治疗;肝肿瘤/放射疗法;栓塞,治疗性

Foresightedness research of three dimensional conformal radiotherapy and complex therapy for primary hepatic cancer

LU Yuan-quan.Tumor radiotherapy department.The First people"s Hospital of Shang Qiu He nan 476100,China

【Abstract】 Objective To compare the therapeutic effects of transcatheter hepatic chemoembolization (TACE)alone、three dimensional conformal radiotherapy(3DCRT)alone,and TACE+3DCRT.Methods 67 patients with primary hepatic cacer were randomized divided into three groups:A-25patients were treated with 1-5 times of TACE alone;B-20 patients,radiotherapy with 3DCRT 45-60 Gy average 50 Gy;Group c-22 patients,TACE plus radiotherapy,at the first time were received 1-4 times of TACE by radiotherapy,then with 3DCRT after a rest of 4-8 week.for TACE,1000-1250 mg 5-fluorouracil and 20-30 mg hydroxyeamptothecine were perfused into the hepatic arteries,then 60-80 mg cisplatin and 14-20 mg mitomycin(or 50-60 mg epirubicin)and iodized oil 10-30 ml were given to embolized the hepatic arteries which was then followed by 1-2 mm gelform spieces.For 3DCRT,radiation was given by 6MV X-ray.Results The overall survivals at 1-,2-and 3-years were 61.3%,34.0%and 19.0%for A-group TACE alone,53.1%,31.3%and 18.8%for B-group 3DCRT;74.8%,57.0%and 40.4%for C-group TACE+3DCRT.The differences in the survivals are statistically significant(P

【Key words】Liver neoplansms/therapy; Liver neoplasms/radiotherapy; Embolization; Therapeutic

原发性肝癌(primary hepatic cancer,PHC)发病率高,预后差,手术疗效最佳,但就诊时患者仅约10%有手术指征,其余只能做非切除治疗。介入治疗中肝动脉化疗栓塞(transcatheter hepatic arterial chemoembolization,TACE)被认为是不能切除的PHC的首选疗法,近期疗效好,而远期疗效差[1]。国内认为外照射放射治疗可与介入肝动脉化疗栓塞媲美,介入肝动脉化疗栓塞+外照射放射治疗更优[2]。但TACE,3DCRT,TACE+3DCRT3个组同时对比研究的报道很少,作者从1998年开始随机比较3种方法对PHC的疗效,探讨3DCRT的疗效及与TACE结合的可行性和价值。

1 材料与方法

1.1 临床资料 1998年9月至2002年11月作者将67例无化疗栓塞或(和)放射治疗禁忌证的PHC患者随机分成A、B、C3个组,A组25例做TACE,B组20例做3DCRT,C组22例做TACE+3DCRT治疗。所有病例均满足如下条件:①按1977年全国肝癌会议制定的标准确诊为PHC;②卡氏评分≥60分;③肝功能child-pughA级或B级;④无TACE或(和)3DCRT禁忌证。3个组病例资料见表1。

1.2 治疗方法 TACE采用Seldinger技术经股动脉穿刺插管到肝固有动脉或其分支后这样可增加栓塞部位药物浓度并延迟药物释放,每4~8周1次。A组TACE1~5次,平均3.2次,B组3DCRT采用上海拓能公司全身立体定向放射治疗系统,TOPSLANE WIMRI三维治疗计划系统和XHA600C 6MV-X射线直线加速器。利用真空垫将患者固定于立体定向体部框架内,定位机下观察膈肌运动度,同时用腹部加压膈肌控制器尽量减小膈肌动度控制在5~8 mm。进行CT增强扫描定位,病变区域CT层厚5 mm,层间距5 mm;病变区域外头足侧各扫描15层,层间距10 mm。将图像信息输入计划系统,勾画出肿瘤临床靶体积(CTV)和计划靶体积(PTV)。水平面PTV较CTV外扩5 mm,头足轴向PTV较CTV外扩10 mm,对于PTV≤216 cm3者,靶区单次剂量为5-8 Gy,每周1、3、5治疗总剂量为DT40~55 Gy;对于PTV>216 cm3者,靶区单次剂量为4 Gy,每周1、3、5治疗,总剂量为DT36~44 Gy。C组先TACE1~4次,平均3次,酌情休息4~8周后做3DCRT,TACE和3DCRT方法与A,B组相同。

1.3 疗效评价及副反应观察,所有患者治疗前后检查腹部超声、CT或MRI、血常规和肝肾功能。采用世界卫生组织(WHO)评价标准评价近期疗效。

1.4 随访与统计方法 生存期以治疗开始日为起点,所有患者6个月以上随访,随访率为94.0%(63/67),失访的4例中A组2例,C组2例。生存率用Kaplan-Meier法计算、Logrank检验,均值用t检验和方差分析,其他用χ2检验。

2 结果

2.1 近期疗效 见表2。

2.2 不同因素对近期疗效和预后的影响 PTV的影响,放疗前PTV≤216 cm3较PTV>216 cm3相比,前者3年生存率大于后者(53.8%;20.0%χ2=4.72,P

2.3 并发症 见表3。

3个组主要并发症是发热、白细胞减少(TACE+3DCRT>TACE>3DCRT)和肝功能不全(TACE+3DCRT>3DCRT>TACE)。此外1/3以上患者轻度恶心、呕吐、乏力、纳差、腹痛。以上并发症大多轻微,患者能耐受TACE和3DCRT治疗。

3 讨论

本研究结果的1、2、3年生存率TACE+3DCRT>TACE,3DCRT≈TACE,证实3DCRT对PHC有显著疗效,可与TACE媲美,综合治疗优于单一治疗,这与多位作者的研究结果相似[3,5]。

单纯TACE的局限:TACE通过肝动脉灌注高剂量抗癌药直接杀灭肿瘤和阻断肝癌血供使之坏死,是不能切除的PHC最主要治疗方式之一,近期疗效好,但由于肿瘤大小、类型、门脉栓塞、血供、插管次数、栓塞剂类型、耐药等多因素影响,其远期疗效差[1-8],TACE疗效的报道不一,郭伟剑等[1]报道TACE治疗的1、2、3年生存率分别为51.8%、17.3%、17.3%。比本研究结果略低,可能与上述多因素相关,故TACE属姑息治疗[1,3-5,7,8]。

单纯3DCRT的作用与不足:3DCRT较全肝放疗比较可提高肿瘤照射剂量,同时减少正常肝组织照射剂量。3DCRT通过射线直接作用和电离产生自由基的间接作用使肝细胞的端粒酶活性降低,从而使肝癌细胞死亡,本研究3DCRT的1、2、3年生存率与TACE相近(ν=1,χ2=0.08,P>0.05)。证实3DCRT对PHC有一定远期效果,这也与多位作者结果相似[9]3DCRT不受解剖部位影响,对TACE禁忌(门脉癌栓,动、静分流)和无效者,(非肝动脉供血的PHC和耐药细胞)可选择3DCRT。但单纯3DCRT难以根治肿瘤[5,8,10]主要与以下因素有关:①肿瘤大小:肿瘤大,则抗拒3DCRT的S,G0期和乏氧细胞比例多,肿瘤放射生物学抗拒因素也增大,3DCRT面积也随之增大,正常肝脏损害和3DCRT副作用也增大,患者耐受3DCRT的程度也降低[2,5];②放射剂量:放射剂量大,远期疗效高[1,2]。肝脏耐受3DCRT剂量为30~35 Gy,而肝癌3DCRT剂量为50-70 Gy时,仅达1/3的缓解率[10]。由于剂量限制,3DCRT不能根治肝癌[4,5]。

TACE+3DCRT的价值:TACE+3DCRT较单纯TACE、3DCRT取得较好疗效,可能与以下因素有关:①3DCRT前应用TACE,肝动脉造影可了解肿瘤供血情况及原发灶有无子灶,以明确下一步治疗方案;②TACE使肿瘤缩小,从而使PTV缩小,提高肿瘤受量和降低正常组织受量,高剂量照射可阻断门静脉供血及代偿供血;③栓塞剂量中药物滞留在肝肿瘤内,对后续3DCRT有增敏作用;④TACE能促使肿瘤包膜形成,使坏死组织局限化;⑤TACE能加重肿瘤坏死;⑥TACE能减少门静脉癌栓发生;⑦TACE后形3DCRT使肿瘤内碘油和药物储留时间明显延长,避免了反复用TACE治疗使肝功能严重受损害。TACE的不足是:①TACE后虽然使肿瘤细胞坏死,但死亡率较低;②TACE后肝动脉虽不参与肿瘤供血,但门静脉参与供血,并代偿性增加,是TACE后复发的主要因素之一。

毒副反应的评价:本研究发现,综合治疗体温升高发生率最高,3DCRT最低,但发热度数相似,且发现高热39.5℃~41.0℃,未予降温的8例比降温者肿瘤缩小显著,生存期较长,推测高热起了全身热疗效应。由于热疗消灭的靶正好与3DCRT、TACE相反,对S、G0期和乏氧细胞最敏感,并提高免疫力,因此作用互补,其确切疗效需要进一步探索。骨髓抑制发生率和程度依次为TACE+3DCRT>TACE>3DCRT,与文献[1,5]报道不符,可能因TACE次数多,每次药量大,使较多药物进入体循环。对肝脏的影响,3DCRT时肝脏受照射体积小于正常肝脏体积的1/4时,无放射性肝炎产生。当受照射体积分别小于正常肝脏体积的1/3、2/3和全部肝脏时,发生5%放射性肝炎的剂量分别为90.47、31 Gy[11]。肝脏属放射晚反应组织,具有较强的亚致死损伤修复能力,而增殖能力较弱。提高分割剂量对晚反应组织的影响较大,制定3DCRT治疗计划一定要个体化、最优化,避免正常组织的无谓照射,减少正常肝脏放射体积。同时注意肝癌患者常伴有不同程度肝硬化,且TACE中化疗药物可降低肝脏的放射耐受性,避免严重的放射性肝损伤发生。肝功能损害主要是转氨酶升高,TACE+3DCRT治疗最明显,3DCRT次之。提示3DCRT对肝脏损害比TACE大,二者结合更重,故3DCRT不宜剂量过高,TACE和3DCRT均可损伤正常肝组织,降低免疫功能,在治疗过程中应用保肝和提高免疫力的药物。另外,TACE术前肌肉注射哌替啶、笨巴比妥,栓塞后灌注地塞米松和甲氧氯普胺能减轻腹痛、发热、恶心、呕吐等反应和白细胞下降,长期口服维生素E和金维他能有效地保护肝功能。

参考文献

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