妊娠期糖尿病研究

【关键词】糖尿病，妊娠；葡糖耐量试验；妊娠并发症；综述

妊娠期间糖尿病包括妊娠合并糖尿病即孕前糖尿病（PGDM）和妊娠期糖尿病（GDM）。GDM是指妊娠前血糖无任何异常，妊娠后出现不同程度的糖代谢受损，是妊娠期最常见的并发症之一，其发病机制复杂，与遗传因素、环境因素及生活方式有关。GDM影响全球1%~14%的妊娠期妇女，被认为是一个高风险的状态，虽大多数GDM孕妇产后糖代谢可恢复正常，但目前有证据有力表明，患有GDM的孕妇在以后的生活中患2型糖尿病风险及心血管疾病风险增加，因此需引起足够重视，孕妇应做好孕期及产后的血糖、体质、饮食管理，现对GDM的最新研究进展作一综述。

1流行病学

随着全球2型糖尿病和肥胖患病率的增加，GDM的患病率也在逐渐增加，各国对GDM的诊断方法和评判标准尚未统一，所以报道的GDM发生率差异较大，为1%~14%。在国际糖尿病和妊娠协会研究组（IADPSG）于2010年提出的最新GDM诊断标准中，诊断阈值有所降低，使GDM的检出率（约17.8%）进一步提高。

2高危因素

有研究发现，孕妇高龄（年龄大于或等于35岁），肥胖[孕前体质量指数（BMI）≥28kg/m2]，有多囊卵巢综合征病史，家族一级亲属中患有2型糖尿病均是GDM的危险因素。既往有GDM史、生产过巨大儿或有反复流产史也会增加此类患病风险。另外，如果孕妇体质量增长过快，超过每周1kg甚至更多，或母体空腹尿葡萄糖阳性，胎儿体质量增长过快或出现羊水过多，也应警惕有发生GDM的可能。

3病因及机制

GDM的病因至今尚不明确，与遗传因素、环境因素及生活方式有关。目前有研究报道，妊娠中、晚期孕妇体内拮抗胰岛素样物质增加，如胎盘生乳素（hPL）、黄体酮、雌激素[9]在GDM孕妇体液中水平异常。以hPL为例，hPL可将孕妇代谢侧重点偏向脂代谢，将机体的糖节约供胎儿发育，其分子机制可能为自由脂肪酸的增加改变了胰岛素敏感性。炎症细胞因子是一大类发现与GDM发病机制相关的因子，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）在GDM孕妇机体中高表达，TNF-α可削弱胰岛素信号通路和β细胞功能，可能是GDM的直接发病机制之一；瘦素是一种蛋白激素，在机体中整体调控胰岛素分泌、葡萄糖利用、糖原合成和脂肪代谢，瘦素和瘦素受体在胎盘中高表达，在GDM患者的循环体系中高表达，抑制胰岛素的分泌可能是瘦素诱发GDM的机制之一；脂肪细胞因子是脂肪组织分泌的血浆蛋白，在肥胖患者中显著下调，脂肪细胞因子具有胰岛素增敏功能，可刺激骨骼肌细胞的葡萄糖吸收，并抑制肝细胞的糖原合成。脂肪细胞因子在正常孕妇中出现适当分泌下调，在GDM患者中出现异常分泌下调，提示其下调与GDM的发病机制相关。其他与GDM相关的炎症细胞因子还包括脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白（AFABP）、视黄醇结合蛋白（RBP-4）、抵抗素（Re-sistin）、内脏脂肪素（Visfatin）等。近期有研究还发现，在GDM患者胎盘中miRNA-518d异常表达导致对PPARα的异常调控[22]。GDM患者血浆中的FABP4、PTEN的分泌水平升高调节受体细胞的胰岛素敏感度；GDM患者中胎盘生长因子的低表达削弱了胰岛细胞的增殖能力等。体内相关因子的改变使孕妇对胰岛素的敏感性随孕周增加而下降，以达到降低糖利用率满足胎儿发育需求的目的。为维持正常糖代谢水平，胰岛素需求量必须相应增加。对于胰岛素分泌受限的孕妇，妊娠期不能代偿这一生理变化，使原有糖尿病加重或出现GDM。因此，目前对GDM的主要推测为妊娠期糖利用率调节机制异常，使胰岛素的分泌不能满足机体对胰岛素的需求，即出现GDM。

4临床症状

GDM孕妇可能会出现一些与糖尿病相关的表现，如多饮、多食、多尿等，或出现皮肤瘙痒、易疲乏等，但大多数的GDM孕妇临床表现上无明显症状，常因症状不典型被忽略，通常是进行常规产检后发现存在糖耐量异常，GDM大部分发现于妊娠中、晚期孕妇。因此需要对GDM相关的高危因素引起重视，尽可能做到一级预防。

5诊断方法及标准

临床常用的GDM诊断标准主要有世界卫生组织（WHO）、美国糖尿病协会（ADA）和美国国家糖尿病数据组（NDDG）等标准，在国际糖尿病和妊娠协会研究组（IADPSG）于2010年提出的最新GDM诊断标准中，建议所有无显性糖尿病诊断的孕妇均应接受75g葡萄糖耐量试验（OGTT），目前国际上主流的GDM组织均建议使用基于Vanderijst等[26]研究提出的关于GDM诊断的OGTT新标准，即在孕周24~28周进行75gOGTT。试验前3d正常饮食、正常体力活动，试验前1d，晚餐后禁食8~14h至次日晨。检查时先测定空腹血糖，然后口服75g无水葡萄糖（溶于300mL水中，5min内服完），分别测定服糖后1、2h静脉血血糖水平。根据空腹血糖大于或等于5.1mmol/L、1h血糖大于或等于10.0mmol/L、2h血糖大于或等于8.5mmol/L，有1项或1项以上达到或超过标准则诊断为GDM。如孕妇有高危因素，则可能早期需做1次OGTT试验，若晚期胎儿增长过快或出现羊水过多，也需要再复查1次。

6GDM的影响

GDM属高危妊娠，对母体胎儿及新生儿均存在影响。孕妇存在生殖泌尿道感染、流产、早产、羊水过多的风险，并且可能合并妊娠期高血压甚至子痫前期，最严重时出现酮症酸中毒，危及孕妇及胎儿健康。GDM还是巨大儿的直接影响因素，经阴道分娩时会增加难产的产伤风险，进一步增加剖宫产率。若GDM合并对血管的损害可能导致胎儿生长受限（FGR），同时发生胎儿畸形可能性增加。另外，胎儿高血糖会使胎儿发生胰岛素分泌增多症，导致新生儿出现反应性低血糖，同时，高胰岛素血症具有拮抗糖皮质激素作用，影响胎儿肺表面细胞Ⅱ型活性物质合成及诱导释放，使胎儿促肺泡表面活性物质产生、分泌减少，造成新生儿呼吸窘迫综合征，是新生儿常见的死因之一。虽然绝大部分孕妇产后血糖可自然恢复正常，但孕妇及胎儿远期健康仍受到影响。孕妇2型糖尿病的发生率是非GDM孕妇的7倍，中年后出现心脑血管疾病，脂代谢异常的发生率也明显增加。子代在生长发育过程中出现肥胖或超体质量、发生2型糖尿病的风险也同样增加。

7GDM孕期管理

GDM治疗应个体化综合管理，包括监测血糖、饮食控制、运动疗法、药物治疗。孕期应规律检测毛细血管全血血糖，非药物治疗血糖控制不佳或孕期应用胰岛素孕妇每天需检测7次血糖，三餐前30min。三餐后2h和夜间血糖。而非药物治疗血糖控制稳定的孕妇每天测3次或每周至少1d行全天7次血糖监测。血糖应控制在餐前小于或等于5.3mmol/L，餐后2h≤6.7mmol/L，夜间不低于3.3mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）＜5.5%，且尿酮体阴性。饮食控制是治疗GDM的主要方法，尽量少食多餐，每天6~7顿为宜，既要保证和提供妊娠期所需热量和营养，又要避免餐后高血糖及过分控制饮食，导致饥饿性酮症，才能保证胎儿生长发育正常。适度运动可改善胰岛素抵抗，一项前瞻性研究中发现，在妊娠期间进行运动锻炼，每天30~40min的步行等强度温和的有氧运动，不仅可预防GDM的发生，还可降低发生2型糖尿病的风险。运动过程中注意水和食物的补充。多胎妊娠，宫颈机能不全，有前置胎盘、先兆流产或早产等风险的孕妇应评估运动风险。对于饮食控制及运动治疗后血糖仍不理想者，胰岛素因其大分子蛋白不通过胎盘，成为治疗GDM的首选药物。从小剂量开始，根据血糖情况调整胰岛素用量。同时GDM孕妇孕周28周后需严密监测胎动。

8GDM分娩期管理

GDM是高危妊娠，因此需要掌握好分娩时机。孕妇血糖控制情况及胎儿情况良好时，应选择孕周39~40周终止妊娠，尽量不超过预产期。若血糖控制不满意，出现母儿并发症或既往有不良产史者，根据病情决定，终止妊娠时机应个体化。GDM本身无剖宫产指针，但若孕期血糖控制欠佳、胎儿偏大或既往有不良产史，如死胎、死产史者应适当放宽剖宫产指征。

9GDM产后管理

推荐所有的GDM患者在产后6~12周进行随访，了解产后血糖恢复情况，指导养成良好生活方式，适当运动及均衡饮食，鼓励母乳喂养。

10小结

GDM是育龄妇女最常见的妊娠并发症，2010年国际糖尿病和妊娠协会研究组（IADPSG）基于HAPO结果制定的GDM诊断标准被ADA采纳并推荐，此标准成为GDM最新诊断标准，使GDM的检出率进一步提高。IADPSG建议所有没有显性糖尿病诊断的孕妇均应接受75gOGTT试验，临界值分别为空腹血糖5.1mmol/L，1h血糖10.0mmol/L，2h血糖8.5mmol/L，建议只要有单一的葡萄糖阈值在OGTT试验中表现异常就接受GDM的诊断。GDM的孕妇母儿近、远期并发症较多，包括胚胎及胎儿发育异常、巨大儿，羊水过多，妊娠期高血压疾病，糖尿病酮症酸中毒。尽管分娩后大部分产妇血糖可恢复正常，但其远期糖尿病和心血管疾病发生概率增加。GDM母亲的后代在成年生活中具有代谢性疾病，例如糖尿病、肥胖和心血管病的高风险。GDM初始治疗包括饮食修改、血糖监测和适度的锻炼，一项纳入29个随机对照试验和11487例孕妇的荟萃分析表明，改善生活方式可降低在妊娠期患糖尿病的风险[18%（95%CI：5%~30%）]。当膳食管理并未达到预期的血糖控制效果时，胰岛素是孕妇首选的药物治疗。如果能够在孕期或产后对疾病进行干预、对血糖水平进行管理监控，能在很大程度上降低其近、远期并发症的高风险。因此，对于GDM疾病进行综合性的研究，了解其发生发展及转归，对于认识GDM、指导临床治疗、监督干预与管理具有非常重要的临床意义。

综上所述，随着糖尿病发病率日益升高，以及GDM筛查诊断受到广泛重视，GDM患者不断增多。GDM严重危害孕妇、胎儿和新生儿的健康，因此需要对GDM疾病机制深入研究，以满足诊断和治疗方法进步的需求。

作者：刘路遥1;蔡艾杞2,综述；徐红兵，审校 单位：重庆医科大学附属第一医院