吹灌封技术在无菌制剂生产中的应用

摘要：吹灌封（BFS）技术是目前无菌制剂生产工艺中无菌保障级别高、生产效率高、生产成本低的无菌灌装工艺。本文通过介绍吹灌封（BFS）技术的特点及优势，展现了该技术生产塑料安瓿和塑瓶并在无菌条件下灌封的工艺流程，总结了吹灌封（BFS）技术在国内的应用现状和发展前景。

关键词：吹灌封（BFS）技术；无菌制剂生产；小容量注射剂；大容量注射剂

吹灌封技术即吹瓶-灌装-封口（吹/ Blow-灌/Fill-封/Seal），简称BFS。该技术早在20世纪60年代就发展起来，最初是用来灌装液体类制品，如非无菌的医疗装置、食品和化妆品等。经过国外多年的研究和发展，吹灌封技术已日趋成熟，应用也愈加广泛。美国威勒公司的ASEP-TECH吹灌封设备就是应用该项技术的代表性设备之一[1]。现在这项技术成功地在无菌操作条件下来生产无菌制剂，如小容量注射剂和大容量注射剂等。

1 吹灌封技术简介

吹灌封是一种先进的无菌加工技术，在整个过程中，塑料容器由聚合物颗粒成模挤压而成，然后灌装、封口都是在一套连续的工序中完成。与容器成型、制备、灭菌、灌装、封口完全独立的传统无菌操作工序不同。与传统的无菌灌装相比，吹灌封由于整个过程实现了自动化，最大限度地减少了人为干预，并且塑料容器在高温环境下一次成型，免去了传统的洗瓶、灭菌工艺，大量节约了资源和能源，所以是一种先进的无菌灌装工艺。

2 吹灌封技术在无菌制剂生产中的应用

无菌制剂是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂，包括大小容量注射剂。无菌制剂按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。

目前，我国绝大部分药品生产企业生产无菌制剂仍然大量使用玻璃容器，特别是小容量注射剂基本都使用玻璃安瓿。随着医药行业的不断创新，以及社会对药品安全的日益关注，作为药品包装材料的玻璃容器产品也面临着极大的挑战。有业内专家指出，我国药用玻璃容器产品必须更新换代。基本以最终灭菌工艺为主，因设备、系统不能实现在线清洗（CIP）和在线灭菌（SIP），微生物无法得到有效的控制，依赖最终灭菌也会存在产品中热原超标的风险。

用BFS技术进行无菌制剂的生产是在B级的洁净室工作，而吹灌封工段是在洁净室的A级层流罩下工作，聚丙烯等塑料容器进入机器气洗后只经中间拨轮就进入灌装和封口区，连续完成灌装和封口，即药液灌装后没有第二次污染的可能性[2]。由于加入了自动控制的在线清洗和在线灭菌技术， BFS设备在生产无菌制剂可以最大限度地降低产品中不溶性微粒的数量并控制微生物和热原的污染。

2.1吹灌封技术在小容量注射剂生产中的应用 近年来，用聚乙烯或聚丙烯塑料安瓿灌装药液，正在逐步取代传统的玻璃灌装瓶，在欧美发达地区塑料安瓿无菌注射剂已占注射剂产量的70%～80%。塑料安瓿注射液的微粒数要明显少于玻璃安瓿注射液[3]。塑性材料在耐冲击性、异物混入、金属离子溶出、重量等方面比玻璃容器更适合作为无菌制剂的容器（如图2所示）。而国内塑料安瓿无菌包装技术目前还处于起步阶段，仅有外资/合资的制药企业在使用吹灌封设备生产塑料安瓿小容量注射剂，而准备和正在申报塑料安瓿小容量注射剂生产的制药企业有几十家。

塑料安瓿的吹灌封生产是通过在一台设备的连续运行的工艺中，完成对塑料安瓿的成型、液体的灌装，以及将灌装好的塑料安瓿进行封口（如图1所示），所有这些工序都是在无菌条件下一次性完成。在两道工序之间，产品不能暴露在有菌环境中，且所有工艺介质（药液、空气等）均经过除菌过滤，然后进行安瓿的检漏、灭菌柜灭菌、贴标（或印字）以及包装。生产过程简单，将外部污染如人为干扰、环境污染、物料污染降低到最低程度，确保达到很高的无菌水平。这种技术已经证明污染率在0.1%以下。塑料安瓿适用于热敏类药物包装上，产品无菌稳定性良好。在生产过程中，瓶子的冷却和成型过程几乎是同时完成的，产品的温度只是在灌装开始的时候略有上升，且不需要终端高温灭菌，药物中的有效成份和PH值不会改变。

2.2吹灌封技术在大容量注射剂生产中的应用 大容量注射剂的目前存在的包装形式有玻璃瓶、软袋和塑瓶。玻璃瓶由于本身缺点正在逐渐被软袋和塑瓶所取代，大容量注射剂生产所采用的吹灌封技术是采用PP、PET、PE颗粒为制瓶原料，将吹瓶、液体灌装、瓶子封口、瓶子切边处理、瓶子输送等多项技术复合于一体。制瓶、灌装、封口三道工序均在无菌状态下完成，无需洗瓶，有助节约水和能源消耗，可节约动力部分投资；设备占地面积小；使用PP、PE等材料，塑料瓶生产成本低，且成品内在质量高且稳定可靠。

如图3所示，塑瓶大输液容器成型过程中：①过程表示真空送料系统将塑料粒子送到料斗内，粒子被挤压、加热，然后在压力作用下被强迫通过型胚头，成为管状型胚。由无菌空气冲洗塑料型胚，型胚穿过成型模具；②过程表示无菌空气（A级）喷淋罩中供应的无菌空气对吹塑及灌装工位进行保护，使其进入型胚，直至与塑料模具形成密封。随后将已过滤的洁净压缩空气吹入型胚（或型胚外部真空），使型胚膨胀并贴紧塑料模具腔壁，从而形成瓶子；③过程表示随后从瓶中抽出压缩空气，并通过灌装管注入一定量的产品。瓶子灌装完后，灌装管回到起始位置。药液流经的管路在灌装之前进行在线清洗（CIP）和在线灭菌（SIP），确保药液的无菌安全性；④过程表示模具顶部与固定钳之间的塑料仍处于半熔化状态。各密封模关闭，形成容器的顶部，并使瓶子密封；⑤过程表示密封后，塑模打开，灌装并密封的瓶子被送出设备。整个过程在十几秒的时间完成，容器敞口时间短，药液暴露时间更短，质量更可靠。

3 吹灌封技术的相关法规和在国内的应用

我国已经成为医药生产大国和重要医药出口国，从制药行业发展趋势来看，传统的开放式无菌生产环境以及过多的人员参与已经不能够满足日益增长的无菌制剂生产需求，能实现自动化、隔离化[4]的吹灌封技术将是未来无菌制剂生产的发展方向。我国2010版GMP在附录一（无菌药品）中新增了《吹灌封技术》专门章节，规定了吹灌封设备应设有A级空气风淋装置，在操作人员按A/B级区要求着装的条件下该设备可安装在洁净度至少为C级的环境中，用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应安装在D级环境中，并应特别注意设备的设计和验证。

目前，国外公司如Weiler、Rommelag、Brevetti Angela等公司生产的BFS设备处于领先地位，国内也有很多厂家在使用。国内的汇一制药机械、千山制药机械已经研制出BFS技术的三合一塑瓶大输液生产线，模具腔数达到6腔，生产能力达到1500瓶/h。国内科伦药业、山东鲁抗辰欣药业、双鹤药业、大冢药业等企业已经率先在塑瓶无菌制剂生产和销售方面取得了不错的业绩。

参考文献：

[1]郦.美国威勒公司吹-灌-封设备的最新动态观察与探讨[J].机电信息，2012，05：49-52.

[2]千山.聚丙烯输液瓶吹瓶/洗灌封一体机[J].医药工程设计，2009，01：63.

[3]郑开颜.塑料和玻璃安瓿注射剂临床使用微粒及微生物污染的比较[J].中国现代应用药学，2007，S1：652-653.

[4]田耀华.对无菌制剂灌（分）设备隔离化技术可行性探讨[J]. 机电信息，2010，23：1-6.