冠心病与血脂异常

血脂成分与冠心病及流行病学

总胆固醇(TC)　Framingham心脏研究等前瞻性研究均揭示总胆固醇(TC)水平在2～5.72 mmol/L时，冠心病的发病率相对稳定，但当超过此水平时，冠心病的发病率随TC的升高而增加。多因素干预试验(MRFIT)对成年男性随访6年的结果表明，血浆TC的浓度与冠心病的死亡率及危险度呈正相关，如TC水平为5.2 mmol/L相对危险为1.0：TC值在3.9.mmol几相对危险为0.7；TC值在6.5mmol几时危险加倍；TC水平在7.8mmol几时，冠心病的发病危险再加倍。我国上海对9021例不同性别居民随访8～13年发现，胆固醇水平相差10％，冠心病的死亡危险相差23％。

甘油三酯(TG) 1987年“Stock-holm”前瞻性研究发现空腹甘油三酯(TG)水平增高是男、女心肌梗死的“独立”危险因子。TG对冠心病的危险性与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和LDL-C的水平有较强的协同作用。当HDL-C降低、LDL-C升高时，发生冠心病的危险取决于TG的水平。目前认为高水平TG致冠心病的主要机理是：①大部分空腹TG是与极低密度脂蛋白(VLDL)一起循环，而一些VLDL微粒易被巨噬细胞和内皮细胞吞噬，直接参与动脉粥样硬化的形成；②血液中TG水平高时，凝血因子Ⅻ和X的活性增高，在某种程度上促使冠状动脉内血栓形成：③富含TG的颗粒可影响HDL代谢和功能，TG水平高的患者其内源性TG合成增加可能触发TC和载脂蛋白由HDL向VLDL转移增加，引起脂质和载脂蛋白的分布异常；④TG水平高时LDL和HDL颗粒缩小，LDL变小，其致粥样硬化作用变强；小而密HDL从血流清除较快，故将胆固醇从周围组织转运到肝内的保护作用减弱。

低密度脂蛋白(LDL) 是胆固醇含量最高的脂蛋白，为预示冠心病发生的主要危险因素。LDL按其不同密度和大小分为3个亚型：颗粒较小，密度较大接近1.06，称为小而密LDL(sdLDL)：颗粒较大，密度较小接近1.02，称为大而轻LDL：介乎二者之间的亚组分为中间LDL。近来研究提示sdLDL在动脉粥样硬化中起着主要的作用。多项临床研究发现sdLDL水平高者冠心病的发病率及发生心肌梗死的危险性均较对照组明显增高，而当sdLDL水平通过药物治疗降低后，经冠脉造影检查病变消退最为明显，临床前瞻性的研究也表明sdLDL是冠心病的危险因子。目前认为sdLDL致动脉粥样硬化的机制主要为：①sdLDL不易被受体识别和清除，故在血浆内停留较长：②颗粒小，易于通过动脉壁内皮细胞进入内皮下间隙；③易被氧化及被巨噬细胞摄取而形成泡沫细胞。因此sdLDL具有高度致动脉粥样硬化作用。

高密度脂蛋白(HDL) 是惟一与冠心病的发生呈负关联的脂蛋白，对冠心病的发生具有保护作用。日本一项研究显示，HDL-C水平

载脂蛋白(Apo) 是脂蛋白的蛋白部分，目前对一些Apo在各种脂蛋白中的分布、分子量、合成场所、血浆浓度及某些功能已有了一定的了解。血浆脂质代谢异常，实际上就是构成脂蛋白部分的载脂蛋白的代谢异常而非脂质本身，载脂蛋白比血脂能更好地预测冠心病，因为在脂蛋白中蛋白质部分(Apo)是惟一明确的生化标志，它们与动脉粥样硬化的关系远较脂质大。ApoAI是HDL最主要的组成蛋白质，而ApoB100是LDL的主要载脂蛋白。大量的流行病学和临床研究表明：ApoAI的水平和冠心病的患病率呈负相关，而ApoB100与冠心病的患病率呈正相关。对冠心病患者的临床研究发现，血清中ApoAI水平降低，ApoB100水平升高；ApoAI与TC、LDL-C呈负相关，ApoB100与HDL-C亦呈负相关；ApoAI与HDL-C呈正相关，ApoB100与TC、LDL-C呈正相关。冠心病患者的血清中ApoAI、ApoAI/ApoB100越低，ApoB100、ApoB100/ApoAI越高，冠脉病变程度就越重。表明ApoAI、ApoB100及它们的比值比其他血脂指标更敏感和优越。目前国内外资料均表明ApoB100/ApoAI比值还是预测冠心病患者子女成年后发生冠心病危险的较好指标。

脂蛋白(LP) 越来越多的证据表明脂蛋白Lp(a)是冠心病发生的一种独立危险因素。研究发现人群中Lp(a)水平>30 mg/dl患冠心病的危险性是小于此值人群的1.75倍，同时发现这些Lp(a)水平>30mg/dl的人行冠状动脉血管造影，冠状动脉的评分等级增加58％。在我国的两项研究中，Lp(a)>250 mg/dl冠心病的发病率明显高于LD(a)正常组。阜外医院报道，冠心病各种临床类型的Lp(a)均显著高于正常组，心肌梗死患者中在急性期高于陈旧性者；在心绞痛患者中，劳力型高于自发型。Lp(a)的水平还与冠状动脉的狭窄程度明显相关，血清中Lp(a)浓度越高，冠脉狭窄的积分越高，即冠脉的病变程度越重。可见Lp(a)不但系不依赖血脂的冠心病独立危险因素，而且在一定程度上还是动脉粥样硬化程度的预报因子。

我国现状

以往认为我国人群血中有致动脉硬化作用的胆固醇和甘油三酯水平较

西方人低，而有抗动脉硬化作用的高密度脂蛋白胆固醇水平较高，被认为是患动脉硬化和冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)较少的主要原因之一。但近年对我国健康人群血脂水平的调查发现，男女人群的血清TC和TG水平都较以前上升，致动脉硬化的危险性相应增加。我国各地曾对不同人群的血脂水平进行过调查，由于民族多，地域广、生活饮食习惯各异，有一定的差异。但总体特点比较明显，即TC水平较国外高，TG、TC和LDL、HDL水平在不同地区、不同年龄间有差异。关于不同类型的血脂异常的现患率在卫生部2004年的《中国居民营养与健康状况调查》报告中有详细描述，在此不作赘述。

防治冠心病的调脂干预试验

近年来，大部分西方国家采取减少摄入胆固醇和脂肪的饮食方式，并且采用调脂(降脂)药物进行了大规模、多中心、长程、随机、双盲、对照的大量临床试验。结果发现，不论一级或二级预防，降低血浆胆固醇及低密度脂蛋白都可使冠心病的发病率及死亡率明显下降，而且已经有冠状动脉造影呈现动脉粥样斑块消退的证据。

一级预防试验 是对尚无动脉粥样硬化临床表现者进行治疗，以预防冠心病发生。1995年公布的西苏格兰冠心病预防研究(WOSCOPS)是一个冠心病一级预防试验。6595名无冠心病但有中度高胆固醇血症(4.0≤LDL-C≤6.0 mmol/L)的男性服用普伐他汀40mg/天和安慰剂，随访5年，结果显示普伐他汀可降低胆固醇水平20％及LDL-C水平26％，降低冠状动脉事件(非致死性心梗和死亡)31％，降低冠心病的死亡率33％，使总死亡率降低22％，研究结果表明高胆固醇血症的对象不论基线血脂如何，若不降低总胆固醇及LDL-C水平，冠心病事件发生的危险不会减少，服用普伐他汀使LDL水平下降24％范围内，已足够产生充分的益处。

空军/德州冠状动脉粥样硬化研究(AFCAPS/TexCAPS)表明，洛伐他汀(20 mg/d)治疗组LDL-C下降25％，HDL-C上升6％，TG下降15％，首次冠脉事件的发生率较对照组下降37％，致死性或非致死性心肌梗死、不稳定型心绞痛的发生率分别下降40％和32％，心血管事件的死亡率下降25％。

盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点研究(ASCOT)是一项降压降脂联合治疗的大规模临床试验，受试人群为总胆固醇6.5 mmoL/L(250 mg/dL)的高血压患者，在标准降压治疗的基础上，比较阿托伐他汀10 mg/日与安慰剂的作用。结果表明，阿托伐他汀显著降低冠心病主要终点(冠心病死亡和非致死性心肌梗死)，以及脑卒中、所有心血管事件和血管重建术、所有冠心病事件等次要终点。ASCOT研究的结果令人振奋，其结果有力证明了高血压患者在积极控制血压的基础上加用阿托伐他汀降脂治疗能进一步显著地降低心肌梗死和脑卒中发生的危险。

二级预防试验 是对已明确患有冠心病的患者进行治疗，防止急性冠脉事件(急性心肌梗死、冠脉猝死和不稳定型心绞痛)发生，延长患者存活时间，减低并发症与死亡率。

北欧辛伐他汀生存研究(4S)是首个他汀类用于二级预防的随机、双盲、安慰剂对照大型临床研究，对4444名具有心肌梗死和/或心绞痛的男性或女性对象总胆固醇水平在轻一中度(5.5～8.0 mmol/L)分别给予辛伐他汀20～40 mg/天或安慰剂治疗，以达到总胆固醇为3.0～5.2 mmol/L的目标水平，平均随访5.4年。结果显示辛伐他汀可使总胆固醇、LDL-C分别下降25％和35％，升高HDL-C8％，同时降低冠心病死亡(-42％)和总死亡(-30％)的危险性。服用辛伐他汀使生活质量更佳，表现在中风、间歇性跛行、心绞痛、心肌梗死、PTCA/CABG及因冠心病住院的发生率可分别降低28％、38％、26％、37％、37％及34％。

胆固醇和心肌梗死后再发事件研究(CARE)的目的是明确只具有平均血清胆固醇水平的冠心病病人，降低胆固醇对冠心病事件的影响，这个问题很重要，因为一部分冠心病病人的胆固醇水平像普通人一样处于平均水平。这是一项为期5年的双盲、随机及安慰剂对照的前瞻性临床研究，共入选4159位具有心肌梗死病史，血清总胆固醇

普伐他汀对缺血疾病长期干预研究(LIPID)也是一项双盲、随机、安慰剂对照及多中心的临床研究，并设定中风为评价终点之一。历时5年，共有9014例既往有心肌梗死或心绞痛病史的病人入选。血胆固醇水平为4.03～7.04 mmol/L，服用普伐他汀40mg/d，为正常血胆固醇冠心病人群进行的规模最大历时最久的冠心病二级预防临床研究。结果显示心肌梗塞复发降低29％，冠心病死亡率和总死亡率分别降低24％和23％，中风降低20％，其意义同CARE研究。

普伐他汀或阿托伐他汀的评估与感染治疗(PROVE IT)入选4162例在10天内发生急性冠脉综合征的住院患者，将普伐他汀40 mg/d(标准治疗)与阿托伐他汀80 mg/d(强化治疗)进行比较。一级终点事件包括了任何原因的死亡、心肌梗死、有明确证据的不稳定型心绞痛需要再次住院治疗、需要进行血管重建治疗(分组后至少30天)以及中风。结果表明经过治疗后，达到的LDL-C的中间水平在标准剂量的普伐他汀治疗组是95 mg/dl(即2.46 mmol/L)，而在大剂量的阿托伐他汀治疗组是62 mg/dl。采用Kaplan-Meier法估计2年内一级终点事件的发生率在普伐他汀组和阿托伐他汀组分别为26.3％和22.4％，而阿托伐他汀组较普伐他汀组的危险比值却降低了16％(P=0.005：95％的可信区间为5％到26％)。本研究没有达到预先设定的两组之间无差别的目的，但却肯定了强化治疗方案的优越性。该项研究证实，对于近期发生急性冠脉综合征的患者，与标准的

降脂方案相比较，他汀类药物强化降脂方案将更有助于防治死亡和主要心血管事件的发生。本研究提示这类患者可从早期持续降低LDL-C水平(低于当前指南建议的目标值)中获得更大的益处。

在冠心病二级预防试验中，我国中药血脂康也进行了干预试验，取得了较好的结果。

中国冠心病二级预防研究(CCSPS)是首次在中国冠心病人群中进行的对冠心病二级预防的大规模临床研究。CCSPS研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的长期随访临床试验，该研究共纳入了4870例冠心病心肌梗死后患者，年龄为18～75岁，血清总胆固醇(TC)水平在4.40～6.47 mol/L(170～250 mg/d1)之间，甘油三酯(TG)水平不高于4.52 mol/L(400 mg/d1)。4870例患者被随机分为血脂康组(n=2429)和安慰剂对照组(n=2441)。血脂康组患者口服常规剂量血脂康胶囊(红曲发酵产物，含有天然他汀及多种有益活性成分)1.2 g/d。平均随访时间为4年。结果发现TC降低13％，LDL-C降低2096，TG降低15％，HDL-C升高5％，与安慰剂组相比均具有显著的统计学差异。冠心病患者再发冠心病事件45.1％，其中急性心肌梗死危险降低56％，非致死性急性心肌梗死危险降低60.8％，经皮冠脉介入或冠脉搭桥需求减少33％，总死亡率降低33％，冠心病死亡率降低31％。

斑块消退试验为了进一步明确降低胆固醇改善临床预后的机制，欧美国家先后进行了几项动脉粥样斑块消退试验，这些试验的目的都是通过影像学手段如冠状动脉造影等，观察降低胆固醇水平对动脉粥样斑块消退有何影响。这些试验包括有LCAS研究应用氟伐他汀20mg，2次/d，服用10周：MAAS研究应用辛伐他汀20 mg/d，随访4年；REGRESS和PIAC I和II这3项试验均应用普伐他汀20～40 mg/d，以上研究结果都显示他汀类药物在降低血脂的同时可减缓冠状动脉粥样硬化的扩散和局灶性病变的发展，使粥样斑块退缩，血管腔径变大，这些试验结果表明降低血中致动脉粥样硬化的脂蛋白能减缓动脉粥样硬化的进程。

血管内超声(IVUS)评价瑞舒伐他汀对冠状动脉粥样硬化负荷作用的研究(ASTEROID)纳入了507例需行冠脉造影的患者(至少一处管腔狭窄≥2096，且未接受过血管成形术)。受试者接受瑞舒伐他汀40 mg/d治疗24个月，在基线及治疗24个月时分别接受IVUS检查。结果显示，受试者平均LDL-C水平降低了53％，HDL-C水平升高了15％。以动脉粥样斑块体积变化的中位值降低O.79％(P

上述临床试验的结果表明，以他汀为主的调脂治疗可以延缓冠状动脉硬化病变(斑块)的进展，甚至使斑块退缩，更为重要的是提供了减少冠心病事件甚至死亡的临床证据。

冠心病的调脂治疗

现有的临床证据及指南确定了以他汀降低LDL-C为主的调脂治疗策略在冠心病防治中的核心地位。根据2006《中国成人血脂异常防治指南》，稳定的冠心病患者，TC在201～239mg/dl，LDL-C在130～159 mg/dl属于高危，采用他汀类药物治疗要求TC降至160 mg/dl以下，LDL-C降至100mg/dl以下。而对于冠心病合并糖尿病或急性冠脉综合征的患者，如果TC超过240 mg/dl，LDL-C超过160 mg/dl已经属于极高危范畴，采用他汀类药物治疗要求TC降至120 mg/dl以下，而LDL-C则要降至80 mg/dl以下。

贝特类药物及烟酸在冠心病血脂异常的治疗中处于从属地位，在应用他汀LDL-C达标的基础上，冠心病患者如果仍然存在HDL-C偏低或TG偏高，可以联合使用贝特类药物或者烟酸，但需注意监测肝功能及肌酶的变化。