药物“易容术”

医生常说吃药治病如行军打仗，兵法有云“兵不厌诈”，因此我们也常常给药物加点伪装，为的是使药物能更顺利地到达病灶，避开体内其他因素的阻挠。那么，到底药物在到达病变部位之前要经历多少艰难险阻呢？

让我们步步看来。

药物分子的“征途”

我们使用的药物大多数是口服制剂，口服制剂使用方便，病人也乐于接受，所以药物从口腔开始了它的“漫漫长路”。药片的第一站是胃，这里热浪翻滚，酸性极强，药片开始崩解，药物分子慢慢释放出来。如果这些分子在酸性条件下会降解，那不好意思，就要大面积地损兵折将；如果药物分子是酸性的，它们可以相对容易穿透胃壁而进入血液循环，不过放心，它们不会走远。

剩下既不是酸性也不被酸分解的“将士”们继续走，来到小肠，这里的路崎岖不平且九曲十八弯，所以行军速度很慢。在这里，这些药物分子们将有足够的机会穿过肠道上皮。小肠上皮有很多毛茸茸的纤毛，大大增加了药物分子与小肠壁接触的面积。当然，小肠的管道里也不是风平浪静，这里有很丰富的蛋白酶，它们负责把食物中的蛋白质切碎成氨基酸或短肽链。如果药物分子是蛋白类的，那就要“壮烈牺牲”了，所以蛋白类的药物基本是不能口服的。相似的还有核酸分子，它们的命运差不多，也会被肠道的酶无情地碎尸万段。

药物分子根据各自的身高体重外加长相，有不同的穿越肠道上皮的方式，此谓之蛇有蛇道，鼠有鼠路。有的个头小，细胞膜上有不少孔道，它们可以爬进去；有的胖，脂溶性强，就直接撞进去了；有的看准机会，从两个肠道上皮细胞连接处的缝隙钻了过去；细胞膜还有一些渡船，它们是一类转运蛋白，不过只搭载特定种类的药物分子，而且座位有限，限量搭客，多余的只能排队等了；没有进去的药物分子也不必气馁，还有一种进去方式叫细胞内吞，细胞膜先往里面凹，然后两边融合，一口一口地把附近的药物分子吃进去。

这样，药物分子一大部分军队从另一头进入了血液循环，并且很高兴地与那些在胃里失踪的哥们会师。

下一站――肝脏！

肝脏是一个巨大的血库，肝细胞就浸润在血液中，并且挤得水泄不通。药物分子就在这些细胞间进进出出。肝细胞内部另有机关，这里有大量的叫做细胞色素P450的酶，专门为“接待”这些药物分子而设。好在肝脏的路程不长，不是所有的药物分子都得到了处理。从肝脏出来时，有些药物分子已经只剩下一些残兵游勇了，真正进去血液循环的量要明显少于一开始服下的量，这叫“首过效应”。

经过了这样一大圈的折腾，终于来到人体的内部循环了，很兴奋，药物分子们开始找那些喜欢自己的蛋白，也是药物学家常说的作用靶点。这些蛋白都有自己的职责，有的在病原体身上，有的负责后勤转运，有的是酶参与化工生产，有的是细胞表面的受体，参与信号传递，等等。药物分子通常就在这些环节开始工作。

看到这里，我们明白了做药物分子难，做最后能起作用的药物分子是难上加难。为了减少药物在体内过程中的“无谓牺牲”，药学家们想到了给药物易容，于是，前药问世了。前药就是在药物分子的化学结构上接上一个或多个化学基团，使其在体内酶的作用下把真正有药效的药物分子释放出来，就像特工们化装成别人而混入敌圈，到了关键的位置才撕去伪装，露出“真家伙”。

明修栈道暗度陈仓

怎么给药物分子易容化装呢？一般是把有活性的药物分子连上一个化学基团，让它失去活性，经过肝脏代谢酶的作用，药物分子正好可以变脸“现形”！我们身边其实早就有几个类似的“潜伏高手”，比如著名的阿司匹林。起初把它潜伏伪装的目的仅仅是避免它不好的口感和恼人的胃肠道刺激，没想到阴差阳错反而成了经典案例。还有可以口服的青霉素匹氨西林和巴氨西林。此外，治疗冠心病、动脉粥样硬化药物氯吡格雷（商品名波利维），它本身就是个潜伏药物，它真正发挥作用需要经过肝脏药物代谢酶的活化。

潜伏大戏正式上演

阿司匹林是所有药物分子都敬仰的典范，它年资高，从1899年已开始为人类服务，多才多艺，可治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病，还能抑制血小板聚集，用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成，应用于血管形成术及旁路移植术也有效；但金无足赤，人无完人，阿司匹林有个让很多人都不爽的不良反应――会对胃黏膜产生直接的刺激，吃多了胃肠道受不了。怎么办？给它戴上一个用酯分子做成的帽子，在从胃里面出来前别摘下来。于是，阿司匹林酯应运而生，继续造福人类。

这样的案例还有很多！通过这种人为的修饰伪装，很多药物得以减轻胃肠道的不良反应或避免被胃酸分解，方便地吸收入血，得到充分利用。

药物的“易容”潜伏有时需要出其不意，这一点对于抗肿瘤药物尤其必要。起初人们认为肿瘤细胞就是恶性增殖的细胞，用抑制细胞增殖的药物应该可以抗肿瘤。于是，肿瘤化疗直到今天仍是一项比较常规的抗癌手段。不过，问题是，人体内除了肿瘤细胞，还有很多种类的人体细胞是可以且必须增殖的，如消化道的上皮细胞、造血细胞、毛囊细胞等等。

那么，怎么提高化疗药物对肿瘤的选择性呢？“易容”是一个选择。

起初的想法是，想办法让药物化装成很温顺的角色，经过肿瘤细胞特有的酶代谢激活，变成杀手杀掉肿瘤细胞。代表性的案例有环磷酰胺。

还有一个化疗药氟尿嘧啶也可以做类似伪装。氟尿嘧啶抑制肿瘤的机制是阻止肿瘤细胞DNA的合成。由于尿苷磷酸化酶在肿瘤组织中的含量明显高于正常组织，这就给潜伏提供了思路。脱氧氟尿苷（Doxifluridine）就是氟尿嘧啶的前药，与氟尿嘧啶相比，这个前药具有更高的药效、更低的不良反应。值得一提的是，骨髓细胞中没有这个代谢酶，因此易容者的骨髓毒性相对很弱。

药物的“易容术”如此所向披靡，就战无不克了吗？当然不是，世上没有常胜将军呢。上面提到的氯吡格雷就是一个例子。我们知道心脏一刻不停地给全身各组织泵血，而它自身消耗的血液是由冠状动脉提供的。由于饮食、遗传、年龄等等很多因素，冠状动脉会逐渐变得狭窄。管道拥塞，心脏自身的血液供应就成问题了，特别是在剧烈运动或者激动的时候，心脏加速血流却跟不上，这时就会心悸、胸痛。

经皮冠脉介入治疗是一个比较直接的治疗手段，简单说来就是把狭窄的管道撑开，然后搭上一个支架。本来管道拥塞就常伴随着血小板的聚集，放入支架虽然扩充了管道，可是却会加剧血小板的聚集，引起新的堵塞。这是一个很麻烦的问题。氯吡格雷的代谢物直接与血小板结合，血小板也就因此而被废了武功。氯吡格雷精妙的设计在临床试验和后来的市场上反应很好。由于现在的人饮食不规律，患冠心病的病人和做经皮冠脉介入治疗的病人非常多，氯吡格雷一时间成了药厂的印钞机。

可是不久，医生发现有些病人吃了氯吡格雷仍然不能控制血管栓塞，这是为何？原来，一个负责催化氯吡格雷激活的酶CYP2C19如果有突变，那么活性代谢物就不能顺利地产生，药效就得不到发挥。如此，一个新的研究命题就出现了――根据病人的基因型而个体化给药。

随着后基因组时代的到来，我们可以更加深入地了解我们体内与药物作用的蛋白，当然也可以设计出适合每个个体的独特的前药。