国外干细胞治疗乱象与监管政策研究

[摘 要] 在过去几十年里，干细胞疗法逐渐引起了各国政府、学界以及公众的普遍关注。由于技术自身的风险以及伦理冲突等原因，其在发展过程中面临诸多问题。我国也屡屡出现干细胞治疗乱象。为确保干细胞产业健康稳定发展，必须建立严格有效的干细胞治疗监管机制。本文归纳了当前备受关注的干细胞治疗乱象，并在此基础上总结和分析了美、英、日、韩四国的监管经验，以资借鉴。

[关键词] 干细胞；治疗乱象；监管政策

[中图分类号] D63 [文献标识码] A [文章编号] 1002-8129（2017）01-0072-07

干细胞研究是当今生命科学中关注度较高的前沿领域之一，多次入选美国《科学》杂志每年公布的世界十大科技成果。干细胞技术将在细胞生物学、发育生物学、再生医学、动植物品种改良及其生物反应器研发、新药研发与评价等方面扮演十分重要的角色。

2016年8月8日，国务院正式印发了《“十三五”国家科技创新规划》，干细胞技术被列入战略性前瞻性重大科学问题。《规划》指出，要开展干细胞与再生医学等关键技术研究，构建具有国际竞争力的医药生物技术产业体系；要将干细胞及转化列为我国战略性、前瞻性重大科学问题，实现重大科学突破、抢占世界科学制高点。

然而，经过2012年上半年以行政措施为主要手段的整顿后，我国的非法干细胞治疗仍较为普遍。这不仅给接受干细胞疗法的患者带来人身财产损失，而且给医学界造成严重不良影响。2009年和2012年，国际期刊《自然》两次以头条文章对中国某些医疗机构提供干细胞疗法的做法表达严重关切，并“质疑中国干细胞治疗的安全性”。为确保干细胞技术及产业健康稳定发展，必须建立严格有效的干细胞监管机制。

一、干细胞治疗乱象

目前，干细胞治疗应用在国内外学界还处于探索阶段。对于某些人称的干细胞可以治疗中风、小便失禁、肺部疾病，甚至癌症、肌萎缩侧索硬化、帕金森病、自闭症等一系列疑难杂症等，医学研究均尚未证实；目前也没有证据显示干细胞提取技术能够完整、无菌地提取细胞。此外干细胞治疗还存在一定风险，如诱发肿瘤，产生免疫反应，导致移植物抗宿主病。

干细胞药物和治疗需要严格审批。国内外业界都普遍认同，只有经过医药卫生主管部门批准的医疗单位和干细胞治疗技术或药物，才能进入临床应用。干细胞治疗乱象就是指一些医疗机构未经国家药监机构批准，在不具备充分的科学依据、缺乏透明度、没有监控机制的情况下，以营利为目的开展干细胞临床研究和应用项目。

（一）案例：干细胞旅游

近年来，越来越多的病患奔赴海外接受干细胞治疗，形成了所谓的“干细胞旅游”（Stem Cell Tourism），其最常见的目的地集中于美国、中国、印度、泰国、墨西哥、德国、巴西等国。一般来说，这些病患极度渴求治愈疾病或改善身体状况，在本国无法获取或无力承担干细胞治疗，网络信息获取的便利性使他们无法忽视非法医疗机构夸大其词的推销和毫无根据的承诺，加之新闻媒体对干细胞疗法言过其实的报道[1]，最终促成了海外求医之旅。上述国家之所以成为“干细胞旅游”热门目的地，并非因为其干细胞治疗技术有多先进，主要是因为其针对干细胞治疗的监管相对宽松甚至监管缺位，暴露出或大或小的法律漏洞。[2]

干细胞诊所通过互联网进行的宣传广告是诱导患者接受干细胞治疗的重要因素。尽管这些诊所提供的治疗都未经临床验证，其安全性和有效性几乎没有任何保证，但多达90%的诊所言之凿凿地声称其治疗安全可靠，甚至15%的诊所声称“毫无风险”，多达88%的诊所称其治疗有效，其中9%的诊所指向了相关的研究出版物以证明其结论。34%的诊所会提及其治疗过的病患人数，25%的诊所还会提供治疗结果的相关数据。干细胞诊所声称可以改善或治愈的病症五花八门，其中最常提及的疾病是多发性硬化症、帕金森症、中风、脊髓损伤、脑瘫等目前难以攻克的顽症，这正好契合了患者的需求。[3]

声名狼藉的X细胞中心曾是许多病患进行“干细胞旅游”的首选。2007年，一名具有制药业背景的荷兰人Cornelis Kleinbloesem在德国创立了这个干细胞诊所。由于当时德国的干细胞治疗相关法规存有漏洞，允许进行实验性干细胞治疗。正是利用了这一可乘之机，X细胞中心堂而皇之地在德国开业行医。在其营业期间，X细胞中心治疗过成千上万的海外患者，其干细胞治疗最低定价3000欧元，最高可达10000多欧元。X细胞中心的商业性“成功”主要归功于其利用了将干细胞视为“万能灵药”的全球性狂热，利用了干细胞患者对干细胞治疗的高心理预期，通过天花乱坠的宣传把不切实际的希望贩卖给穷途末路的患者和患者家属。中心网站还分享了病患通过干细胞疗法治愈的故事，煽情渲染了干细胞疗法创造奇迹的伟力。此外，中心还巧妙通过租用天主教会医院大楼作为办公场所来营造可信可靠的印象。[4]

2010年5月，一名10岁的阿塞拜疆男孩在脑部注射干细胞后出现了严重的脑出血。三个月后，一名18个月大的罗马尼亚男婴在接受类似治疗后死亡。星期天电讯报（Sunday Telegraph）对这两起不良事件进行卧底调查发现，X细胞中心的干细胞疗法没有任何科学数据依据；中心大多数病患数据源自通过电子邮件或电话完成的调查问卷，而不是科学的临床试验。德国政府因此对X细胞中心的合法性重新进行审查，同时立即采取行动弥补法律漏洞。X细胞中心于当年关闭。[5]然而不久之后，Cornelis Kleinbloesem故伎重演，利用黎巴嫩的法律漏洞，在其首都贝鲁特成立诊所Cells 4 health，继续开展干细胞治疗。

（二）乱象原因

干细胞治疗乱象是多种因素综合作用的结果。为了获取干细胞治疗安全、有效的证据，通常需要花费很多年时间进行临床试验，且需花费近千万美元的资金。一些机构为了尽快营利而选择了非法经营的“捷径”。非法机构的虚假声称促使患者产生摆脱痛苦病症的迫切渴望；加上新闻媒体哗众取宠的报道、对专家话语的扭曲转述，以及社会知名人士目的暧昧的推荐，共同促成了患者不切实际的希望。民众普遍缺乏专业的宣传教育，正规医疗卫生机构和专业学会对干细胞疗法的风险揭示和警示不足，信息严重不对称。此外，监管机构的法规不严谨、政策不明晰或执行不到位，都会被不法之徒加以利用。

二、各国监管经验

由于干细胞临床应用远未达到成熟阶段，非法干细胞治疗严重损害了患者利益，一些国家也纷纷在探索中建立干细胞应用监管机制和措施，对干细胞治疗的安全性、干细胞技术临床应用的监控和管理愈加重视。其中，美国、欧盟、日本、韩国等国的干细胞技术发展较为领先，相应的监管政策也较为完善。

（一）美国做法

美国在干细胞研究领域保持着全球领先地位。虽然由于和政党政见不统一等原因，干细胞研究几经废立，但随着美国新政策的解禁和产业界对干细胞治疗的大力支持，美国干细胞产业呈现加速发展的态势。

FDA把干细胞定义为“人体细胞、组织以及细胞和组织产品（HCT/Ps）”。干细胞临床试验、干细胞治疗、干细胞产品生产、销售等环节均由FDA下属的生物制品评估与研究中心（CBER）负责监管。美国的干细胞产品审批过程和时间与其他生物制品药品一致。总的来说，其监管重点集中在三个方面：限制从捐赠者到接受者传染病传播的风险；建立生产质量管理规范，使感染的风险降到最低；收集干细胞制品在加工过程中的安全性及有效性证明。[6]

CBER根据风险的等级采用分级分类管理模式，以确保细胞产品的安全性和有效性。异体来源、经过复杂处理制备的、非同源使用的细胞产品（351产品）7受到严格监管，必须通过和药品一样的审评审批程序才能投入临床使用。即此类细胞产品须在经过严格的Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期临床试验，并且在结果可靠的前提下向FDA提交生物制品许可证申请（BLA）或新药申请（NDA），获得审批后才可进入市场。自体来源、未经体外细胞复杂处理、同源使用的细胞产品（361产品），包括人造血管、腱、等。这类细胞产品可由执业医师作为“医疗操作”（practice of medicine）“t疗程序”（medical procedure）的一部分在患者身上使用，而无需FDA批准。[8]

FDA还出台了指导企业及临床试验研究的技术性指南。根据指南规定，适用PHS Act 361的产品必须只能经过最低限度的处理（minimal manipulation），即通过简单的手术步骤取自患者身体并置回患者体内，且没有和水、晶体和保鲜剂以外的物质或器械结合使用。[9]

但是，探究当前美国干细胞治疗乱象，可以发现监管法规的不明晰是一个重要的原因。根据法律规定，细胞产品是否经过“复杂处理”，是判断其为351产品或361产品的重要标准，因而也是决定其是否需要经过FDA批准的关键因素。但到底什么程度的处理堪称复杂，多么微小的处理堪称最低限度，法律和指南都没有予以明确而不容置疑的界定或者进行完整而不容混淆的罗列。此外，指南还有豁免条款。指南指出，如果某组织从病患身上取出，并在同一手术过程中重新注入病患体内，那么该组织就被视作361产品，而无需满足其他要求。一些制药公司和非法诊所就利用了这写法律漏洞来谋利。他们声称自己生产或采用的是仅仅经过简单处理制备的361产品，无需经过审批。此外，通过同情用药（compassionate use）机制10，临床研究之外的身患绝症或无药可救的患者可以使用在研干细胞产品。

（二）欧盟做法

在干细胞治疗应用的监管上，欧盟于2004年颁布有关人体组织和细胞研究及应用的母指令，为捐赠、获得、测试、加工、保鲜、储存和分配人体组织和细胞制定的质量和安全标准，为成员国相关立法提供了一个制度框架；2006年颁布2个技术指令，为成员国相关立法提供了详细的技术基准。2008年12月，欧盟开始实施新型医疗产品11（advanced therapy medicinal products， ATMP）法规Regulation（EC） No 1394/2007。该法规定，如果细胞疗法中所使用的细胞已经过超过最小限度的处理、或这些细胞的用途有别于其在人体内的一般功能，那么这种细胞疗法应被定义为医疗产品。[12]干细胞产品是新型医疗产品，新型医疗产品规范适用于所有干细胞产品。该法还规定，具有医疗设备性质的新型医疗产品须通过集中审批程序上市；成立新型医疗委员会（CAT），对新型医疗产品评估进行评估，为新型医疗产品分类提供科学建议，为临床研究设计提供建议，对临床研究质量和非临床早期数据进行认证；不同产品需满足特定的技术要求、风险管理和可追溯要求；对中小企业提供特别激励政策。[13]

欧洲药品管理局（EMA）和新型医疗委员会（CAT）负责审查干细胞治疗产品上市许可申请。特殊情况下也可以采取单项评估的方式独立评估技术或制品的有效性和安全性。干细胞产品审查时间与其他医疗产品一样，评估最多需要210多天，由欧盟集中审查。[14]

此外，和美国类似，在两种情况下，未经审批的在研干细胞产品可以获得ATMP法规的豁免，由临床试验以外的患者使用。一是同情用药机制，二是允许专业医生将包含患者本人干细胞的私人订制的医疗产品作为“医疗操作”（medical practice）在患者身上使用。[15]

新型医疗产品的临床试验由各成员国自行监管。各国还须采取措施确保干细胞产品的生产企业符合母指令要求。英国在干细胞技术产品及药品监管上成立了人体组织管理局（HTA）及药品和保健产品监管署（MHRA）两个监管机构。HTA监管应用于临床治疗中的组织和细胞；从这些细胞和组织中获得的产品，归类为医药产品，则由MHRA监管。HTA规定干细胞基础研究和临床应用的各种标准，负责监督干细胞采集、处理、储存、分配以及患者的知情同意和临床治疗；MHRA是卫生部的执行机构，属于政府机构，负责监管干细胞产品的生产、加工、销售、评估及授权、不良反应监测。[16]

（三）日本做法

由于积极的社会支持和不断增长的社会投资，目前日本拥有众多世界级领先的干细胞研究项目。同时，日本政府支持研究所和大学从事干细胞产品及技术研究，鼓励聘用精通西方专利系统、有海外工作经历的专家，对日本研究机构提供干细胞专利应用战略咨询。

2014年11月以前，日本根据《药事法》规范细胞和组织医疗产品上市。干细胞产品可作为药品或医疗器械申请上市。为了提升再生医疗的安全性，日本于2013年通过了《再生医疗安全性确保法》。同时，由于原有《药事法》的规定已不再适应再生医疗细胞产品的特点，日本对其进行修订，并将其更名为《日本药品、医疗器械和其他医疗产品法》。随着2014年11月两部法律实施生效，日本干细胞监管体系发生重大变革。

《再生医疗安全性确保法》的适用对象为所有安全性和有效性尚未得到证实的细胞治疗技术，不仅包括研究机构关于干细胞疗法的临床试验，也包括常规操作中使用经过处理的细胞进行治疗的细胞疗法，如使用免疫细胞治疗癌症或干细胞美容等。已被证实安全性和有效性的疗法，如器官移植不在该法规范范围内。

该法根据干细胞疗法对人体潜在风险的高低程度将其分为三类，不同分类的干细胞疗法的临床试验申请须经过不同的审批程序。第三类技术是低风险等级，医疗机构须向经认证的再生医疗委员会提交该疗法的临床试验计划。计划获批并提交至厚生劳动省后方可进行临床试验。第二类技术为中风险等级，医疗机构须向经认证的专门的再生医疗委员会提交该疗法的临床试验计划。该委员会应具备第三方机构的独立性，并掌握较高的审评技术。计划获批并提交至厚生劳动省后方可进行临床试验。第一类技术为高风险等级。医疗机构的临床试验计划获再生医学委员会批准并提交至厚生劳动省后，厚生劳动省后可将临床试验计划延期至多90天。在此期间，厚生劳动省可就临床试验计划的恰当性咨询健康科学委员会（Health Science Council）。如果计划不符合厚生劳动省设定的安全标准，申请机构应更改计划。使用诱导多功能干细胞和胚胎干细胞的治疗和研究被划分第一类技术。

该法将医疗机构或营利设施使用的经过处理的细胞定义为特别处理细胞，而不属于《日本药品、医疗器械和其他医疗产品法》所定义的再生医疗产品。营利设施进行细胞处理必须获得厚生劳动省颁发的许可证，而医疗机构须公告。该法还允许医疗机构的医生在营利设施进行细胞处理，以此促成研究机构和业界在研究初期阶段的交流合作，在细胞处理方面加速创新技术投入使用，同时保证其安全性和有效性。[17]

《日本药品、医疗器械和其他医疗产品法》主要对再生细胞医疗产品（regenerative medical product）的生产和上市进行规范。干细胞产品属于医疗再生产品。干细胞产品生产企业须向日本药品与医疗器械管理局提交上市申请，由厚生劳动省进行审评。再生医疗产品既可通过一般的新药审批途径上市，也可在临床试验初期，在验证产品的安全性、并预期产品有一定的有效性之后，获得“有条件的限时上市”（conditional time-limited marketing authorization）。但产品上市后仍需继续验证其安全性与有效性才能获得二次批准，最终正式上市。通过后者可以大大加快审批速度，在确保安全性的前提下使患者尽早获得治疗。[18]

（四）韩国做法

韩国政府大力支持投资干细胞研究，韩国总统把干细胞产业形容为国家经济的“新增长引擎”。在韩国干细胞研究领域推动发展的同时，韩国还相应成立“国家干细胞银行”，以此进一步推动干细胞领域的生产、储存以及管理的标准化构建。[19]

2013年，韩国食品药品局提升为韩国食品药品安全部（Korean Ministry of Food and Drug Safety，MFDS），负责制定、修订干细胞的相关法规和指南，行使细胞治疗产品的审批权。韩国将干细胞产品归类于细胞治疗产品（cell therapy products， CTPs），作为生物制品来管理。干细胞产品须先进行新药临床试验申请，经批准后进入I期、II期和III期临床试验阶段，验证其安全性和有效性。通过临床试验后，方可提出新上市许可申请。经批准后才能上市。[20]

为了加速干细胞产业化发展进程，韩国国会议员曾多次提议立法缩减干细胞产品的临床试验过程，此后韩国政府推出了关于推进干细胞产业投资发展的政策，简化干细胞治疗产品授权的过程。[21]其中，对干细胞产品在同行评审数据公布之前予以上市批准、允许III期临床试验阶段的干细胞产品进行销售的措施饱受争议。222011～2012年，当时的韩国食品药品管理局（KFDA）在短短半年时间里批准了三款干细胞药物，尽管KFDA坚称已采用国际最佳标准对这些干细胞药物进行安全性和有效性验证，但如此迅速的审批过程仍引发了国内外学界的质疑。

三、结论

有效的监管机制和监管科学的发展往往相对滞后于新兴技术和产业的发展，干细胞技术的情况也是如此。现阶段世界范围内尚未形成针对这一新兴疗法的有效监管措施。

从美、英、日、韩对干细胞研究与应用的监管情况可以看出：

不少国家的药监机构都认识到现有的药品监管体系未必适用于干细胞产品，一些国家或地区近年开始改革现有监管体系或就干细胞单独立法，如欧盟于2008年开始实施新型医疗产品法规，日本于2014年底开始实施《再生医疗安全性确保法》和修订后的《日本药品、医疗器械和其他医疗产品法》。

根据风险等级进行分级管理是干细胞监管的主要特点，高风险干细胞产品须通过和药品一样的审评审批程序才能上市，低风险干细胞产品在一定条件下可视为“医疗操作”、“医疗程序”，无需监管机构审批。其中日本对干细胞临床试验也采取分级管理。

根据多数国家规定，判断某干细胞产品是否低风险的标准之一是，该干细胞是否仅仅经过最低限度处理。但对于哪些操作是最低限度处理，各国的规定都比较含糊。

高度重视干细胞产业化发展的日本和韩国都采取了加速干细胞产品审评的措施，但这些措施是否会影响产品安全性和有效性验证还有待考察，如何在产业发展和公众安全中取得平衡仍是亟待解决的问题。

[参考文献]

[1]Kalina Kamenova， Timothy Caulf-

ield.Stem cell hype： Media portrayal of therapy translation [J]. Science Translational Medicine 11 Mar 2015： Vol. 7.

[2]Connolly R， O’Brien T，Flaherty G. Stem cell tourism C a web-based analysis of clinical services available to international travelers [J].Travel Med Infect Dis. 2014，12.

[3]Connolly R， O’Brien T，Flaherty G. Stem cell tourism C a web-based analysis of clinical services available to international travellers. Travel Med Infect Dis. 2014，12.

[4]Casimir MacGregor， Alan Petersen， Megan Munsie. Stem cell tourism： selling hope through unproven stem cell treatments - lessons from the X-Cell Center controversy [EB/OL]，2016-06-02.

[5]Robert Mendick， Allan Hall. Europe's largest stem cell clinic shut down after death of baby [N]. The Telegraph， 08 May 2011.

[6]Srinivasan N. Kellathur，Huei-Xin Lou. Cell and tissue therapy regulation： Worldwide status and harmonization[J]. Biologicals， 2012.

[7]351产品适用《公共卫生法》第351节的规定，361产品适用第361节的规定。

[8]Hermes Taylor-Weiner， and Josh-

ua Graff Zivin. Medicine's Wild West ― Unlicensed Stem-Cell Clinics in the United States. New England Journal of Medicine 2015.

[9]Ibid.

[10]2009年，FDA设立了“同情用药”机制，即“拓展研究中药物在治疗中的使用”（EAIDFTU）。同情用药申请程序的启动需要满足一个先决条件――负责治疗这位患者的临床医生和制药企业愿意为了救治这名患者而向FDA提出申请。但随后，美国出现了几起患者利用社交媒体争取公众支持的轰动事件，旨在向药厂施压，以获得他们的实验药物。专家认为，同情用药并不是一个简单通用的解决方案，有违公平原则，而且同情用药不能取代临床试验。

[11]又译作先进医疗产品、新兴医疗产品等。欧盟定义的新型医疗产品包括：体细胞疗法治疗产品（somatic cell therapy medical product）、基因疗法治疗产品（gene therapy medical product）、组织工程化产品（tissue engineered product）。

[12]Casimir MacGregor， Alan Petersen， Megan Munsie. Regulation of unproven stem cell therapies C medicinal product or medical procedure？[EB/OL].

[13]Srinivasan N. Kellathur， Huei-Xin Lou. Cell and tissue therapy regulation： Worldwide status and harmonization[J]. Biologicals， 40，2012.

[14]Future Science Group. European Medicines Angency， CAT Secretariat & US Food and Drug Administration [J]. Regen Med， 2011， 6.

[15]Casimir MacGregor， Alan Petersen， Megan Munsie. Regulation of unproven stem cell therapies C medicinal product or medical procedure？[EB/OL].

[16]S清华. 英国执行欧盟细胞指令的经验和启示[J]. 时代法学，2014，12（1）：110-111.

[17]Akinori Hara， Daisaku Sato，Yas-

uyuki Sahara. New Governmental Regulatory System for Stem CellCBased Therapies in Japan[J]. Therapeutic Innovation & Regulatory Science， November 2014，（6）.

[18]Ibid.

[19]姜天娇，孙金海. 国外干细胞产品监管现状及对我国的启示[J]. 中国社会医学杂志， 2016，（2）.

[20]Lim Jeong Ok. Regulation Policy on Cell- and Tissue-Based Therapy Products in Korea[J]. Tissue Engineering Part A. December 2015， 21.

[21]Il-Hoan Oh. Regulatory issues in stem cell therapeutics in Korea： efficacy or efficiency？[J]. The Korean Journal of Hematology， 2012，（2）.

[22]Alexy Bersenev. Stem cell therapy industry is booming in Korea[EB/OL] http：///2012/07/stem-cell-industry-korea/ [2016-7-14]