甲氨蝶呤联合天花粉治疗高水平血绒毛膜促性腺激素输卵管妊娠的临床研究

[摘要] 目的 探讨甲氨蝶呤联合天花粉针剂治疗高水平血绒毛膜促性腺激素的输卵管妊娠（β-血HCG>10000mIU/mL）的临床效果。 方法 选取2010年5月～2011年4月我院收治的输卵管妊娠孕妇22例，随机分为治疗组与对照组各11例，治疗组使用甲氨蝶呤联合天花粉针剂进行治疗，对照组采取单用甲氨蝶呤针剂进行治疗。观察并记录两组患者治疗不同时间β-血清绒毛膜促性腺激素情况，临床治疗两组患者注射甲氨蝶呤的次数，患者在注射甲氨蝶呤后的不良反应，以及两组患者治愈率。 结果 天花粉组β-血清绒毛膜促性腺激素水平下降迅速，差异均有统计学意义（P

[关键词] 甲氨蝶呤：天花粉；高水平血绒毛膜促性腺激素；输卵管妊娠

[中图分类号] R714.22 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）01-0038-04

随着目前社会女性婚前的日益增多，终止早孕常行人工流产术，而人工流产术后由于不注意卫生、保养以及适当的抗炎治疗，可能会引起阴道炎、慢性盆腔炎、慢性输卵管炎、不孕症。慢性输卵管炎是引起异位妊娠和不孕症的重要原因之一。部分妇女有强烈的生育要求但却因患了输卵管妊娠必须切除一侧输卵管或者因以前患过输卵管妊娠已切除了一侧输卵管，需保留另一侧输卵管、保留生育功能。面对这个难题我院使用甲氨蝶呤联合天花粉针治疗高水平血绒毛膜促性腺激素的输卵管妊娠（β-血HCG> 6000 mIU/mL）（传统意义上来说β-血HCG>6000 mIU/mL是输卵管妊娠药物治疗的相对禁忌证）[1]，我院治疗此类患者22例，疗效显著，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2010年5月～2011年4月我院收治的输卵管妊娠患者22例，年龄21～41岁，平均（28±13）岁。入组标准：①在我院明确诊断为输卵管妊娠患者；②有强烈的生育要求；③患者β-血HCG为（6000～10000）mIU/mL。将22例患者随机分为治疗组与对照组各11例，治疗组使用甲氨蝶呤（Ebewe Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG，批号20100108）联合天花粉针剂（上海金山制药有限公司，批号20100118）进行治疗，对照组采取单用甲氨蝶呤针剂治疗。两组患者在年龄、β-血HCG水平等方面比较无明显差异（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组 输卵管妊娠诊断标准为：①症状：停经后腹痛、阴道流血。②体格检查：宫颈举痛、附件包块。③实验室和器械检查： 尿HCG阳性或血HCG值升高，超声提示。共检出输卵管妊娠22例，患者在确诊的第1天，立即予以静滴甲氨蝶呤针100mg，在静滴甲氨蝶呤针的第4天测β-血清绒毛膜促性腺激素的水平，如果β-血清绒毛膜促性腺激素的水平下降不到治疗前的15%，可以再次静滴甲氨蝶呤针100mg[1]，此时静滴甲氨蝶呤针剂治疗前须检查肝功能、肾功能、血常规等。在静滴甲氨蝶呤针的第7天、第10天分别测血清β-绒毛膜促性腺激素的水平。

1.2.2 治疗组 患者在确诊的第1天，即予以肌注天花粉针剂1.2mg（在肌注天花粉针前须检查肝功能、肾功能、血常规等）。由于天花粉针剂有很大的副作用，如过敏性休克、发热、咽痛、肌注部位有红肿硬结、疼痛难忍等等，因此常规予以静推地塞米松10mg，每日1次，连续3d。在治疗的第4天，予以静滴甲氨蝶呤100mg。肌注天花粉针的第4天测定β-血清绒毛膜促性腺激素水平，静滴甲氨蝶呤针的第7天、第10天分别测β-血清绒毛膜促性腺激素的水平。

1.3 观察指标与评价标准

1.3.1 观察指标 ①观察并记录两组患者β-血清绒毛膜促性腺激素水平在治疗 1 d、4 d、7 d、10 d时情况；② 观察并记录两组患者注射甲氨蝶呤的次数，患者在注射甲氨蝶呤后的不良反应，以及两组患者治愈率和β-血清绒毛膜促性腺激素水平恢复到正常所需要的时间。

1.3.2 评价标准 参照《临床疾病诊断依据治愈好转标准》[2]进行疗效评定：β-血清绒毛膜促性腺激素水平降至正常，盆腔包块临床表现消失为治愈；β-血清绒毛膜促性腺激素水平不降或上升、盆腔包块迅速增大、出现内出血征象为无效。

1.4 统计学方法

采用SPSS11.0软件进行统计学分析，计数资料采用χ2检验，P

2 结果

2.1 两组患者治疗不同时间β-血清绒毛膜促性腺激素水平比较

见表1。

表1 两组患者治疗不同时间血β-HCG水平比较（x±s，mIU/mL）

■

2.2 两组患者使用甲氨蝶呤的次数、总有效率及治愈所需时间比较

见表2。表2数据显示，治疗组二次使用甲氨蝶呤的患者明显少于对照组（P

表2 两组患者使用甲氨蝶呤的次数、治愈率及治愈所需时间比较

2.3 两组患者发生药物不良反应症状比较

治疗组有1例患者出现口腔炎，有1例患者发生轻微腹泻，这两例患者在停药3d后，症状消失，其余患者均未出现不良反应；对照组 3例患者出现便血， 2例出现白细胞下降。对照组患者出现不良反应明显高于治疗组（P

3 讨论

近年来，异位妊娠的发生率上升趋势明显，其中以输卵管妊娠在临床上最常见，其发生的原因包括慢性输卵管炎、输卵管手术、避孕失败、输卵管发育不良或功能异常、辅助生殖技术、输卵管子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤或卵巢肿瘤压迫输卵管等[3]。因此在临床上要经常面对输卵管妊娠的处理问题。许多患者因担心药物保守治疗失败后再次手术治疗，所以就首选了手术治疗，切除一侧输卵管切除术或者行微创手术[4]，但手术造成的粘连也会引起不孕不育。因此对输卵管妊娠的处理问题要向患者说明药物保守治疗及切除一侧输卵管或者行微创手术的利与弊，才能确保患者得到最好的治疗，让输卵管妊娠的治疗结果对患者造成最小的影响。停经后出现腹痛阴道出血是异位妊娠最常见的症状，严重者可有晕厥、休克，形成血肿及腹部包块。药物治疗避免了手术及术后的并发症，恢复期短，减少了盆腔的粘连，提高了将来的生育率，尤其适用于年轻要求生育的妇女[5，10，11]。甲氨蝶呤为最常用、最有效的药物[6]。

甲氨蝶呤药理学作用：本药为抗代谢类抗肿瘤药物，属细胞周期特异性药物，主要作用于S期。它通过抑制二氢叶酸还原为具有生理活性的四氢叶酸，阻碍一碳集团转运，导致嘌呤及胸腺嘧啶核苷酸合成障碍，从而使DNA、RNA及蛋白质合成受抑制，而起抑制肿瘤细胞作用。由于四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，本药作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能被还原成具有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核甘酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移受阻，导致DNA的生物合成受到明显抑制。此外，本药也可抑制胸腺核苷酸合成酶，但抑制RNA与蛋白质合成的作用较弱。不良反应：①胃肠道反应主要为口腔炎、口唇溃疡、咽炎、恶心、呕吐、胃炎及腹泻。②骨髓抑制主要表现为白细胞下降，对血小板亦有一定影响，严重时可出现全血下降、皮肤或内脏出血。③大量1次应用可致血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高或药物性肝炎，小量持久应用可致肝硬变。④肾脏损害常见于高剂量时，出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症、尿毒症等。对于这类药物的毒性，可用四氢叶酸制剂，如亚叶酸钙来对抗。甲氨蝶呤为抗代谢类药物，其安全性已通过大剂量治疗妊娠滋养叶细胞肿瘤而证实，它不诱发其他肿瘤，也不增加以后的妊娠流产率和畸胎率，对娩出胎儿的智力和体格发育均无不良反应[7]。一些病例在用药过程中出现恶心、呕吐、便秘等不良反应，停药后可消失，无其他明显不良反应及远期不良后果[8]。

天花粉为葫芦科植物栝楼或双边栝楼的干燥根。药用部位：根。秋、冬二季采挖，洗净，除去外皮，切厚片。鲜用或干燥用。加工：洗净，除去外皮，切段或纵剖成瓣，干燥。本品呈不规则圆柱形、纺锤形或瓣块状，长8～16cm，直径1.5～5.5cm。表面黄白色或淡棕黄色，有纵皱纹、细根痕及略凹陷的横长皮孔，有的有黄棕色外皮残留。质坚实，断面白色或淡黄色，富粉性，横切面可见黄色木质部，略呈放射状排列，纵切面可见黄色条纹状木质部。无臭，味微苦。鉴别：①本品粉末类白色，淀粉粒甚多，单粒类球形、半圆形或盔帽形，直径6～48μm，脐点点状，短缝状或人字状，层纹隐约可见；复粒由2～8分粒组成。具缘纹孔导管大，多破碎，有的具缘纹孔呈六角形或方形，排列紧密。石细胞黄绿色，长方形、椭圆形、类方形、多角形或纺锤形，直径27～72μm，壁较厚，纹孔细密[8]。化学成分：本品主要含淀粉、皂苷、多糖类、氨基酸类、酶类和天花粉蛋白等。药理作用：皮下或肌内注射天花粉蛋白，治疗中期妊娠引产、抗早孕、过期流产死胎、宫外孕等的作用。天花粉蛋白致流产的机制为：①能选择性地使胎盘合体滋养层细胞坏死、凝血、循环障碍；②使绒毛膜促性腺激素和类固醇激素迅速下降，母体血浆和尿中HCG、雌二醇、雌二醇受体、雌三醇、雌三醇受体、孕酮、催乳素均有不同程度的下降；③使子宫平滑肌收缩增强。其抗早孕的机制主要与影响胚胎在子宫内膜的着床及抑制蜕膜有关。花粉主要含天花粉蛋白和酶抑制剂类等成分。天花粉蛋白具有免疫原性，能促进免疫球蛋白产生，有较强的抗原性，能引起动物过敏反应，能使孕妇血清抗天花粉蛋白IgE和IgG抗体逐渐升高[9]。天花粉蛋白是非特异性免疫增强，天花粉蛋白有较强的抗原性， 用其给小鼠或豚鼠致敏后， 再次给药可呈现过敏反应甚至死亡.临床上有皮试阴性而使用天花粉引产发生过敏的病例， 提示重复使用天花粉制剂时需要慎重， 第2次注射时最好不用。天花粉蛋白制剂的毒副作用与制剂纯度有关。临床应用本品， 单独注射天花粉蛋白制剂， 可有发热、头痛、咽喉痛、关节酸痛、颈项活动不利等副反应。在发热的同时白细胞总数可升高至 10 000×109/L以上. 嗜中性粒细胞百分比可至 90%以上。注射局部可有疼痛、红斑、皮疹， 伴有瘙痒，少数病例可发生恶心、呕吐反应；个别病例出现荨麻疹、血管神经性水肿、胸闷气急、渗出性皮炎、腹胀、肝脾肿大和低血压.这些症状均在注射后立即出现，最迟不超过用药后 2 d。此外， 一部分患者在静注后出现可逆性精神状态改变， 如痴呆症状、神经中毒症状（包括头痛、定向能力障碍、失眠等）。个别患者出现失语、昏迷等类似急性弥散脑脊髓炎症状。中毒救治： ①出现发热者， 可内服或肌肉注射退热剂。②出现皮疹或过敏时， 用激素或抗过敏药；如出现过敏性休克， 按治疗常规抢救。③如发生大量出血时， 应用止血药， 并酌情输血。④如出现心动过速、奔马律时， 应用地塞米松10～20mg， 或用氢化可的松100～300mg， 加入5%葡萄糖液内静脉点滴；有Ⅲ度房室传导阻滞者， 除应用肾上腺皮质激素外， 可选用异丙肾上腺素、阿托品等。注意防止心源性脑缺血综合征， 做好抢救准备。⑤及时应用抗生素。⑥中草药治疗： 仙鹤草30g，侧柏叶9g，三七粉（冲）1.5g，水煎， 发生出血时内服[5]。

甲氨蝶呤针剂起效缓慢，治愈时间长，但作用持续稳定，是治疗输卵管妊娠为最常用、最有效的药物。天花粉针剂起效快，治愈时间短，但个别病例发现有血清HCG反弹现象出现，而且副作用较大。两者联合运用治疗输卵管妊娠，能达到起效快、治愈时间短，血清HCG持续稳定下降等目的，有一定的临床使用价值。

[参考文献]

[1] 曹泽毅. 中华妇产科学[M]. 北京：人民卫生出版社，2002：1324-1325.

[2] 孙传性. 临床疾病诊断依据治愈好转标准[M]. 第2版.北京：人民军医出版社，1998：514.

[3] 乐杰. 妇产科学[M]. 第7版. 北京：人民卫生出版社，2008：105-106.

[4] BignardI T， CondouS G. Does tubal ectopic pregnancy with hemoperitoneum always require surgery[J]. Ultrasound Obstet Gynecol， 2009，33（6）：711-715.

[5] 李建辉. 输卵管妊娠甲氨蝶呤治疗后配合中药治疗的疗效观察[J]. 中外医学研究，2009，7（4）：61.

[6] 张向麟. 药物临床信息参考[M]. 成都：四川科学技术出版社，2004：902-904.

[7] 赵秀云. 米非司酮加甲氨蝶呤用于异位妊娠保守治疗的临床观察[J]. 中国基层医药，2010，17：106-107.

[8] 凌一揆. 中药学[M]. 北京：人民军医出版社，1994：35-36.

[9] 李惠民，苑青龙，徐苑苑，等. 选择性输卵管造影与再通术并发症692例治疗探讨[J]. 实用医学杂志， 2009，24（2）：236-237.

[10] 田慧. 输卵管妊娠合并宫内妊娠1例报道及分析[J]. 中外医学研究，2011， 9（17）：15.

[11] 潘成荣.腹腔镜手术与开腹手术治疗输卵管妊娠的疗效比较[J]. 当代医学，2011，（21）：92-93.

（收稿日期：2012-12-05）