唑来膦酸注射液联合治疗老年女性骨质疏松症的疗效观察

[摘要] 目的 观察老年女性骨质疏松患者应用唑来膦酸（Zoledronic Acid，ZOL）注射液联合钙剂和活性VitD治疗的临床疗效。 方法 采用双能X线骨密度仪诊断的老年女性骨质疏松症患者60例，随机分成ZOL组和对照组，各30例。ZOL组给予唑来膦酸注射液5 mg/100 mL静滴1次，同时口服钙尔奇D 600 mg/d和骨化三醇0.25 μg，bid。对照组给予口服钙尔奇D 600 mg/d和骨化三醇0.25 μg，bid。两组受试者均连续服药9个月。观察骨痛缓解率及腰椎、髋部骨密度（BMD）变化。 结果 ①与对照组比较，治疗后ZOL组骨痛症状明显缓解，两组总有效率比较差异有统计学意义（P < 0.05）；②ZOL组与对照组比较、与自身前后比较L1～4全部、股骨颈和大粗隆BMD增加差异均有统计学意义（P < 0.01或P < 0.05）；③治疗期间ZOL组无新发骨折，对照组新发2例髋部骨折。 结论 ZOL注射液对老年女性骨质疏松症患者具有缓解骨痛、增加骨密度、提高生活质量、减少骨折发生的作用，是一种有效、安全的抗骨质疏松药物。

[关键词] 骨质疏松；老年女性；唑来膦酸；骨密度

[中图分类号] R681 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2012）10（b）-0096-03

早在2008年唑来膦酸注射液（Zoledronic Acid，ZOL，密固达）即被美国FDA批准用于绝经后骨质疏松治疗的双膦酸类药物。2009年5月ZOL获得了中国SFDA新药批准。因为只需要一年一次静脉注射5 mg的独特给药方法，以及临床前和临床研究的结果均证实ZOL在绝经后骨质疏松治疗的疗效与安全性，预示着其在绝经后骨质疏松治疗的潜力以及重要影响。本文收集了2010年6月～2011年10月北京积水潭医院骨质疏松门诊老年女性骨质疏松性患者，因不能耐受口服二膦酸盐，采用静脉输注ZOL治疗，并对其有效性及安全性进行分析。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集北京市积水潭医院骨质疏松门诊2010年6月～2011年10月女性骨质疏松患者60例，年龄62～79岁，平均69.5岁，绝经时间10～35年，平均14.6年。将其随机分为ZOL组和对照组，每组30例。所有患者排除肝、肾、甲状腺，甲状旁腺疾病和长期服用糖皮质激素者，排除恶性肿瘤。无胃肠道手术史。无器质性精神类疾病及烟酒等不良嗜好。有很好的依从性，能坚持服药者。全部病例均采用双能X线骨密度测定仪进行骨密度（BMD）测定，其BMD测量值均符合WHO骨质疏松诊断标准（低于峰值的2.5个标准差或以下）。

1.2 方法

1.2.1 治疗前检查肌酐清除率≥35 mL/min，血钙水平正常。ZOL组：输注ZOL注射液前30 min，给予口服泰诺林1片。输注后第1、2天，口服泰诺林每次1片，q8h。

1.2.2 先静脉输注生理盐水或5%葡萄糖水100 mL，然后输注ZOL注射液（5 mg/100 mL，输注时间不少于15 min），之后再输注生理盐水或5%葡萄糖水150 mL。

1.2.3 治疗组和对照组均口服钙尔奇D 600 mg/d，骨化三醇0.25 μg，bid，连续服药9个月。

1.3 观察项目及评价标准

1.3.1 骨痛症状评价：以腰背痛为主。骨痛症状4级评分标准：无疼痛：0分；有明确疼痛感，不影响日常生活：1分；疼痛可忍受或疼痛部分影响工作生活：2分；疼痛难以忍受或不能工作：3分。治疗后评分减少>2分为显效，减少1～2分为有效，评分无变化或增加为无效。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.3.2 实验室检查：全部受检者均于治疗前，清晨空腹静脉抽血，采用全自动生化分析仪测定肝功能、肾功能、血钙（Ca）、肌酐（Cr）、雌二醇（E2）。

1.3.3 骨密度检测：采用美国Lunar Prodigy双能X线骨密度仪检测患者治疗前和治疗后9个月腰椎（L1～4全部）及左髋部（股骨颈、大粗隆）的骨密度。

1.3.4 安全性指标观察：重点观察有无发热、肌痛、关节痛、头痛等类流感样症状以及有无新发骨折发生。

1.4 统计学方法

应用SPSS 17.0统计学软件，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前基线情况比较

本试验入组60例女性骨质疏松患者，平均年龄（67.97±4.54）岁，体质量指数（BMI）为（25.02±3.67）kg/cm2，血清钙为（2.22±0.12）mmol/L，血清肌酐为（61.87±21.22）μmol/L，雌二醇水平为（0.11±0.09）nmol/L。具体见表1。

2.2 两组治疗前后骨痛症状评分及效果

与对照组比较，治疗9个月后，ZOL组骨痛症状明显缓解，总有效率与对照组比较差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2、3。

2.3 两组治疗前后骨密度变化比较

治疗前两组腰椎及髋部BMD比较差异无统计学意义（P > 0.05）。ZOL组与对照组比较、与自身前后比较L1～4全部BMD、股骨颈和大粗隆BMD增加差异均有统计学意义（P < 0.01或P < 0.05）。见表4。

2.4 安全性指标比较

①两组患者治疗前后比较：心率、血压、心电图、肝功能、肾功能无明显改变。②ZOL组：输注ZOL注射液后2～3 d内，主要有轻微的发热、乏力、感冒症状、头痛和关节痛，30例患者中有5例出现上述症状，其中2例输液后次日体温最高39℃以上，经口服泰诺林后第3天退热。③治疗期间ZOL组无新发骨折发生，对照组有2例髋部骨折发生。

3 讨论

骨质疏松症及骨质疏松性骨折是危害老年人身体健康最常见的慢性疾病之一，其严重性仅次于心脑血管疾病。绝经后女性骨质疏松发病率可达25%～50%，绝经20年以上者可达54%～58%。60岁以上老年性骨质疏松症发病率高达55%，骨折发生率约为10%[1]。老年人椎骨压缩和桡骨远端骨折最常见，而髋部骨折带来的危害最严重。老年骨质疏松发病机制主要是骨吸收速度远远大于骨形成，骨的合成受到抑制，结构发生退变，进而导致骨质疏松。ZOL注射液是目前同类药物中抑制骨吸收效果最强的药物，动物实验证实，其抑制骨吸收的强度是帕米磷酸盐的100～850倍，是阿仑膦酸盐的25～114倍[2]。它的双氮结构使其与骨矿盐具有强大的结合力，从而具有更长作用周期。因此，ZOL是目前唯一通过每年单次静脉给药的双膦酸盐药物。

笔者通过老年严重骨质疏松患者使用ZOL，观察其对骨痛症状改善的效果较对照组差异有统计学意义（P < 0.05），总有效率达96.7%，多数患者骨痛减轻出现在注射后1～3个月，这说明ZOL缓解骨质疏松性骨痛起效快，疗效显著。它尤其适用于因消化道症状、久病卧床等不能服用或不能依从口服双膦酸盐类药物治疗的那些骨质疏松症人群。本研究使用ZOL治疗9个月后骨密度检查，结果表明腰椎（L1～4全部）、股骨颈、大粗隆部位的骨密度明显增加，与对照组和ZOL组自身前后对比均有显著性差异，与Eidtmann等[3]学者的研究结果相一致的。Black等[4]研究证实ZOL治疗3年能减少骨质疏松症妇女70%的椎骨骨折和41%的髋部骨折风险。从笔者统计资料来看，ZOL组患者在观察的9个月期间未出现新发骨折，而对照组中有2例发生髋部骨折，这说明了ZOL通过抑制骨吸收，同时相对增加了骨形成，促进了骨小梁的重建，增加了骨的强度。

ZOL注射后最常见的不良反应是发热、肌痛、流感样症状、头痛和关节痛等，这些症状大多在给药3 d内口服解热镇痛类药物后缓解或自行缓解[5]。本组使用ZOL的患者中，有2例患者尽管提前使用了解热镇痛药，注射ZOL后第2天仍出现39℃以上的高热，持续达2 d，于第3天退热。分析其原因可能与患者原发疾病——类风湿关节炎10余年、血沉增快、CRP升高所引起的炎症反应过于剧烈有关。但笔者并未观察到更为严重的肾毒性、下颌骨坏死等副作用。另外，因为该药价格较贵，只有100 mL注射液。在临床输注时，最好在注射ZOL前后静脉点滴5%葡萄糖或0.9%生理盐水各100 mL。其一，避免使用ZOL充盈输注管路时排气造成药液浪费。其二，输注ZOL时也需要静点液体起到水化的作用。

综上所述，ZOL注射液5 mg每年静脉输注1次，可以确保全年治疗骨质疏松的依从性，能有效地增加患者的骨密度，减轻骨痛，降低骨折的发生率，是目前治疗骨质疏松症的一种较理想的药物。

[参考文献]

[1] 伍汉文，孟迅吾.应重视骨质疏松症的研究[J].中华医学杂志，1992，72：959.

[2] Gasser JA，Green JR. Long-term protective effect of a single Ⅳ injection of zoledronic acid on cancellous bone structure and cortical bone in ovariectomized rats [J]. Bone，2002，30（3）：41.

[3] Eidtmann H，de Boer R，Bundred N，et al. Efficacy of zoledronic acid in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole：36-month results of the ZO-FAST study [J]. Ann Oncol，2010，21（11）：2188-2194.

[4] Black DM，Delmas PD，Eastell R，et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis [J]. N Engl J Med，2007，356：1809-1822.

[5] Diel IJ，Bergner R，Grotz KA. Adverse effects of bisphosphonates：current issues [J]. J Support Oncol，2007，5（10）：475-482.

（收稿日期：2012-07-27 本文编辑：张瑜杰）