杀菌剂肟菌酯的合成工艺

肟菌酯是由先正达公司率先开始研制，并由德国拜耳公司开发的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，具有广谱的杀菌效果，对几乎所有的真菌病害（如白粉病，锈病，霜霉病，灰霉病和稻瘟病）都有明显的抑制效果。还有耐雨水冲刷，药效持久，环境友好等优点。其作用机制独特，与目前已有杀菌剂无交互抗性，对1，4-脱甲基化酶抑制剂、苯甲酰胺类、二羧酰胺类和苯并咪唑类农药产生抗性的菌株依然有效。因此，肟菌酯的出现对改善我国农药结构，减少农药残留，降低对生态环境的不良影响有着十分重要的意义。

作为如此优秀的杀菌剂，肟菌酯的合成成为各大农药公司的研究重点。文献报道肟菌酯及其片段的合成方法较多。WENDEROTH B等在1992年的专利中以邻甲基苯甲酸为原料，经过氯代，氰基取代，肟化，水解，NBS溴代反应，最后合成了产品。其优点是方案简单，易于控制；缺点是使用了毒性较大的氯化亚砜，甚至是剧毒的氰化钾，不易实现工业化。HORST等在1993年的专利中以苯酞为原料经过开环，氰基取代，肟化，水解，最终得到产品。此方法实验步骤少，减少了溴代反应，总体的收率得到提高，但开环时还是使用了氯化亚砜，污染了环境。同济大学张荣华教授在2007年的文章中以邻甲基苯乙酮为原料，经过氧化，酯化，肟化，最后再通过NBS溴代反应制得产品。此路线采用的是常规试剂并且反应容易控制，但是采用的原料价格较高，提高了成本，不利于工业化生产。李焰等在2005年以乙二酰氯单甲酯和邻溴甲苯为原料，经过铜锂试剂偶联，肟化，NBS溴代反应，最后得到了产品。反应的步骤也较少，收率高，但使用活泼的格式试剂，难以实现大规模生产。PFFIFFENR在1996年的专利中以邻甲基苯乙腈为原料，经过NBS溴代、氧化、肟化、水解反应制备产品，但收率不高。

综上所述，作者根据各方案的利弊，以文献报道的路线为基础，设计了以廉价的邻甲基苯乙酸为起始原料，先经高锰酸钾在碱性条件中氧化，然后经过酯化，肟化，溴代反应，最后经过缩合反应合成肟菌酯的工艺路线（见图1）。

1 合成步骤

1.1 2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸的合成

在500mL的三口瓶中依次加入10.0g邻甲基苯乙酸、200mL水和4.0gNaOH，然后分批加入KMnO4，每次加5.0g（当溶液的颜色变为棕色时添加），总加入量为21.0g。加毕，室温下反应10h，再加入饱和NaHSO3水溶液直至紫红色消失。过滤除去固体杂质，用10%稀盐酸调节溶液的pH至1，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到无色液体产品8.3g，收率为75%。

1.2 2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯的合成

在250mL的三口烧瓶中加入5.0g2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸和30mL甲醇，滴加2mL浓硫酸作为反应的催化剂，加热回流2h。TLC检测反应完成后，旋蒸除去甲醇，经柱层析（乙酸乙酯∶石油醚=l∶10，体积比）得到浅黄色油状产品4.2g，收率为83%。

1.3 （E）-2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的合成

在250mL的三口瓶中加入4.0g2-（2'-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯和25mL甲醇，室温下搅拌10min，然后加入3.67g甲氧基胺盐酸盐，升温至80℃，并在此温度下回流2h，然后加入1mL浓硫酸，继续反应3h。TLC检测反应完成后，旋蒸除去多余的甲醇，加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥后经柱层析（乙酸乙酯∶石油醚=1∶5，体积比）得到白色固体产品2.4g，收率53%，mp：59～61℃。

1.4 （E）-2-（2′-溴甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的合成

取2.0g（E）-2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟加入到150mL的三口烧瓶中，加入20mLCCl4作为溶剂，室温下搅拌10min，然后分批加3.56gN-溴代丁二酰亚胺，加入少许过氧化苯甲酰作为引发剂，在室温下搅拌30min，然后升温至85℃，并在此温度下回流3h。TLC检测反应完成后，旋蒸除去CCl4，向瓶中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥后经柱层析（乙酸乙酯∶石油醚=1∶4，体积比）得无色的油状液体产品1.8g，收率为62.5%。

1.5 间三氟甲基苯乙酮肟的合成

取5.0g间三氟甲基苯乙酮加入到250ml的三口烧瓶中，加入30ml甲醇作为溶剂，然后向反应瓶中加入3.67g盐酸羟胺，室温下搅拌10min，然后加入2mL浓硫酸，升温至80℃，加热回流3h。TLC检测反应完成后，旋蒸除去甲醇，加50mL水稀释，然后用饱和NaOH水溶液把溶液调至中性，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥后经柱层析（乙酸乙酯∶石油醚=1∶3，体积比）得白色针状固体4.2g，收率为78%，mp：68～69℃。

1.6 肟菌酯的合成

取0.25g间三氟甲基苯乙酮肟加入到100mL的单口瓶中，加入10mLDMF作为溶剂，然后加入0.08g氢化钠，室温下反应30min；加入0.35g （E）-2-（2′-溴甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟，继续在室温下反应5h；TLC检测反应完成后，加30mL水稀释，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥后经柱层析（乙酸乙酯∶石油醚=1∶2，体积比）得白色固体产品0.41g，收率为82%，mp：69～71℃（文献报道72.9℃）。

2 结果与讨论

此路线中对于原料邻甲基苯乙酸的第一步反应是先酯化再氧化，还是先氧化再酯化的问题做了很长时间的实验尝试，结果发现先酯化再氧化的过程中，亚甲基的氧化变得比较困难，用碱性的高锰酸钾氧化速度很慢，并且生成了一个难以分离的杂质。而调整反应顺序时发现，不光是反应的收率有所提高（产品收率75%），生成物的提纯也变得相对简单。原因可能是由于邻甲基苯乙酸形成了分子间的氢键，影响了羰基的拉电子能力，导致亚甲基的电子云密度比较高，容易被氧化。类似的问题也出现在第三步和第四步，经过多次的实验表明，先肟化后溴代的总体收率（33%）要高于先溴代后肟化的总体收率（19%）。此外，溴代反应中NBS的用量也会影响反应收率。用量过少时溴代不完全，用量过多又会造成多溴代副产物。实验表明，当NBS和（E）-2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的物质的量之比为2∶1时反应收率最高。

3 结论

研究了以邻甲基苯乙酸为原料，经过氧化，酯化，肟化，溴代，然后和间三氟甲基苯乙酮肟缩合制备肟菌酯的新工艺路线，总体收率为17%。此路线避免采用氯化亚砜或者光气作为氯代试剂，全部采用常规的实验条件和药品，采用廉价的起始原料，降低了生产成本，并且每一步都有着较高的收率，每步反应的后处理也比较简单，没有产生大量的有毒气体和一些污染环境的杂质，具有进一步研究开发的价值。

（摘自《化学研究》）