改良FOLFOX方案治疗晚期大肠癌24例临床观察

【摘要】 目的 观察改良的FOLFOX方案治疗晚期大肠癌的临床疗效和毒副反应。方法 对24例晚期大肠癌患者，用奥沙利铂(LOHP) 85 mg/m2静脉滴注3 h，亚叶酸钙(CF)400 mg静脉滴注2 h，5氟尿嘧啶(5Fu) 500 mg 在CF 滴完后静冲，其后再予5Fu 2800 mg/m2深静脉连续滴注48h，每2周重复给药，治疗4周期后评价疗效。结果 24例中，CR 1 例，PR 8 例，SD 11例，PD 4例，总有效率(CR + PR) 为37.5 %。主要毒副作用是外周神经毒性、恶心呕吐、骨髓抑制。结论 改良FOLFOX 方案治疗晚期大肠癌疗效确切,毒副反应可耐受，值得推广使用。

【关键词】

晚期大肠癌;联合化学治疗；毒副作用

Clinical study of LOHP and 5Fu/CF in the treatment of 24 cases with advanced colorectal Cancer

LI li， LIN Zhong，LV Weizhe. Department of Oncology, The FifthAffiliated Hospital of Sun Yatsen University,Zhuhai 519000,China

【Abstract】 Objective

To evaluate the efficacy and toxicity of our modified FOLFOX regimen in advanced colorectal cancer(ACRC). Methods 24 patients with advanced colorectal cancer were treated with LOHP plus 5Fu/CF. LOHP 85 mg/m2 iv infusion for 3 hours d1, CF 400 mg in infusion for 2 hours followed by 5Fu 500 mg iv after the ending of CF,the last 5Fu 2800 mg/m2 continuous intravenous infusion for 48 hours. Repeated the regimen every 2 weeks. The effect was evaluated after 4 regimens.Results Among the total 24 cases,1 were CR,PR in 8,SD in 11,PD in 4. The total rate of effectiveness (CR + PR)was 37.5 %. The major side effects were neurotoxicity,nausea and vomiting and myelosuppression.Conclusion This regimen is effective and welltolerated on advanced colorectal cancer.It is worth of clinical application.

【Key words】

Advanced colorectal cancer；Combined chemotherapy;Toxicity

作者单位：519000中山大学附属第五医院肿瘤科

通讯作者：林忠

模型组相应节段脊髓胶质细胞活化。在CP/CPPS模型大鼠中脊髓小胶质细胞的激活早于脊髓星形胶质细胞，并持续整个试验观察期。我们由此推测，脊髓小胶质细胞在神经病理性疼痛的早期起始阶段起着至关重要的作用，在神经病理性疼痛的持续过程中，不仅是星形胶质细胞的活化，而且脊髓小胶质细胞的活化都是必须的。抑制脊髓星形胶质细胞和小胶质细胞的活性能否阻止或逆转CP/CPPS疼痛还需要进一步研究。

本研究还发现激活的胶质细胞增加前炎性因子的释放，而前炎性因子与病理性疼痛密不可分2］。前炎性因子致痛机制包括：①直接兴奋感觉神经。②促进长时程增强的形成，引起中枢和外周神经敏感化。③促进前列腺素E2、白三烯、缓激肽、P物质、兴奋性氨基酸等致痛物质的释放，并与缓激肽、P物质之间形成正反馈。④促进去甲肾上腺素的释放等。有许多学者报道，在炎性和病理性疼痛中，脊髓前炎性因子的水平是上调的3］，鞘内注射外源性的前炎性因子增强伤害性感受4］。相反的，给予IL1受体拮抗剂或可溶性的TNF受体拮抗剂阻止前炎性因子的功能，能够影响病理性疼痛5］。在以前的病理性疼痛模型中，已有研究发现脊髓胶质细胞活化，同时前炎性细胞因子IL1β的释放增加。在本研究中，我们发现随着CP/CPPS建模的时间进程，脊髓IL1β、IL6 和TNFα的水平明显增加。IL1β 、IL6和TNFα表达增加出现在小胶质细胞的活化之后，而似乎与脊髓星形胶质细胞的活化一致。因此我们推测，在这种CP/CPPS疼痛模型中，前炎性细胞因子，包括IL1β、IL6和TNFα，可能主要与神经病理性疼痛的持续有关。

综上所述，细胞因子和胶质细胞可能成为治疗CP/CPPS疼痛新的靶点。

参 考 文 献

［1］ 周占松，宋波，卢根生，等.前列腺炎性疼痛与脊髓星形胶质细胞活化关系的研究.第三军医大学学报，2005，27(18)：18531854.

［2］ Watkins LR, Maier SF. Glia: a novel drug discovery target for clinical pain. Nat Rev Drug Discov,2003,2:973985.

［3］ Zelenka M, Schafers M, Sommers. Intraneural injection of interleikin1beta and tumer necrosis factoralpha into rat sciatic nerve at physiological doses induces signs of neuropathic pain. J Pain,2005, 116:257263.

［4］ Raghavendra V, Tanga FY, DeLeo JA. Complete Freunds adjuvantinduced peripheral inflammation evokes glial activation and proinflammatory cytokins expression in the CNS. Eur J Neurosci,2004, 20: 467473.

［5］ McMahon SB, Cafferty WB, Marchand F. Immune and glial cell factors as pain mediators and modulators. Exp Neurol,2005,192:444462.

大肠癌是消化系统常见恶性肿瘤,近年发病率有上升趋势,晚期大肠癌以化疗为主要治疗手段。法国的De Gramont 1］将奥沙利铂、5氟尿嘧啶及亚叶酸钙组成FOLFOX4 方案治疗晚期大肠癌,取得了较好的效果。目前FOLFOX方案已广泛应用于晚期大肠癌的治疗。我科自2008年1月至2010年12月,采用改良的FOLFOX方案治疗晚期大肠癌24例，疗效满意,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

全组24例，所有病例均经病理组织学证实为结肠或直肠腺癌，其中男16 例,女8例，年龄30～78岁，>70岁有6例，平均58.5岁，中位年龄60岁。均有明确的可测量病灶，转移病灶分布:局部复发7例，肝转移13例，肺转移4例，淋巴结转移9例，盆腔转移5例，腹壁转移2例，多处转移8例。既往未接受过化疗的初治病例15例，既往曾用5FU/CF、CPT11、卡培他滨化疗的复治病例9例。KPS评分≥60分，预计生存期3个月以上，化疗前血常规、肝肾功能及心电图正常，无外周感觉神经疾病。

1.2 给药方法

奥沙利铂(LOHP) 85 mg/m2 静脉滴注3 h, 第1天；亚叶酸钙(CF) 400 mg静脉滴注2 h,第1天；5氟尿嘧啶(5Fu) 500 mg静冲,第1天；2800 mg/m2化疗泵持续静脉滴注48 h，每2周重复给药，至少治疗4个周期。用药4周期后评价疗效，病灶缩小或稳定则继续用药,直到病情进展或患者不能耐受化疗。所有患者化疗前均行深静脉置管，每次化疗前30 min常规给予托烷司琼预防呕吐处理， LOHP用药当日及其后2 d内忌冷食、冷饮、接触冷物体。

1.3 疗效和毒副作用评价标准

按WHO标准评价疗效，分为完全缓解(CR) 、部分缓解(PR) 、稳定(SD)与进展(PD)。近期客观有效率(RR)为CR+ PR。毒副作用按WHO抗癌药物毒性反应标准判定分0 ～IV级。患者至少完成4个周期治疗后,进行疗效评价和毒副反应分析。其中神经毒性评定参照LEVI专用感觉神经毒性分级标准。

2 结果

2.1 近期疗效

全组患者均可评价疗效,其中CR 1例，占4.16%,PR 8例，占33.33 %, SD 11例，占45.83%, PD 4例，占16.66%，近期客观有效率RR为37.5%。

表1

近期疗效(例，%)

分组例数CRPRSDPDRR

初治15157240.0

复治9034233.3

合计241811437.5

表2

毒副反应(例，%)

毒副反应分期0IⅡⅢIV所占比例

神经毒性81231066.6

恶心呕吐101130058.3

口腔黏膜炎18321025.0

腹泻20220016.6

白细胞下降12831050.0

血小板下降16530033.3

血红蛋白下降18420025.0

转氨酶升高21300012.5

肌酐升高2400000

静脉炎2400000

心电图异常2400000

2.2 毒副反应

主要为外周神经毒性、骨髓抑制、口腔黏膜炎、恶心呕吐、腹泻。骨髓抑制主要表现为白细胞及血小板的下降，有4例Ⅱ~Ⅲ度白细胞下降,应用粒细胞集落刺激因子治疗后,全部患者均能完成化疗。有3例转氨酶升高均出现在有肝转移的患者，全组未见肾功能和心脏损害，无治疗相关性死亡患者。静脉炎少见，主要是由于化疗前均行深静脉置管,有效地保护了外周静脉。

3 讨论

奥沙利铂(LOHP)是继顺铂及卡铂之后的第三代铂类化合物,以DNA为作用靶点,通过形成铂化DNA复合体从而抑制DNA的合成和修复,激活信号转导通路引起细胞凋亡2］。体外实验证明，LOHP与5Fu有协同作用。Louvet 等3］ 报道: 单药LOHP一线治疗晚期结直肠癌有效率20%～25%,二线治疗晚期结直肠癌有效率10%,与CF 和5Fu联合二线治疗晚期结直肠癌有效率为26%～45%。国内孙燕等4］应用LOHP单药治疗有效率13.96%,联合5Fu/CF治疗有效率为34.4%。

本研究中治疗24 例晚期大肠癌, 近期客观有效率37.5%(9/24),CR 1例，PR 8例。初治病例和复治病例的有效率分别是40.0%(6/15)及33.3%(3/9),初治病例有效率较高，但差异无统计学意义。提示该方案对曾用5FU/CF、CPT11、卡培他滨化疗的复治病例也有疗效。本组病例除取得较高的缓解率外,还有45.83% (11/24)取得病情稳定(SD)。

该方案不良反应较轻,多见Ⅰ～Ⅱ度,Ⅲ度以上较少,无IV度不良反应发生。文献报道,LOHP最具有特征性的不良反应为外周神经毒性,主要表现为长时间持续的手指或足趾的感觉异常，输液肢体的疼痛、寒冷，接触金属会诱发或加剧,部分患者会出现口唇的麻木、排尿不尽感，偶然会突发咽喉不适。目前认为LOHP的神经毒性为剂量限制性毒性，随累积剂量增加而加重，累积达800 mg/m2时出现功能障碍者达10%～15%,停药12～13周后逐渐恢复，呈可逆性1］。文献报道76%的患者在停药后9个月内部分及完全缓解。本组病例外周神经毒性发生率66.6%,Ⅲ度以上神经毒性发生率仅4.16%,可能与本组患者LOHP累积剂量不高有关。另有1例(4.16%)Ⅲ度的白细胞下降及1例(4.16％)Ⅲ度口腔黏膜炎,其余未发现有Ⅲ度以上的不良反应,也无严重的心脏、肝肾功能损害，未观察到有耳毒性的发生，脱发少见。

本临床观察结果表明，该方案对晚期大肠癌有较好的疗效,而且对既往使用过5Fu/CF、CPT11、卡培他滨的复治患者也有一定疗效，不良反应小，患者耐受良好，值得临床推广使用。

参 考 文 献

［1］ De Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin and firstline treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol, 2000,16(8):29382947.

［2］ Raymond E, Chaney SE, Taamma A, et al. Oxaliplatin: a review ofpreclinical and clinical studies. Ann Oncol, 1998, 9(11):10531071.

［3］ Louvet C, De Gramont A. Role and value of oxaliplatin in metastatic colorectal cancers. Rev Med Interne, 1997，18(4):368371.

［4］ 孙燕,管忠震,金懋林,等.奥沙利铂单药或与氟尿嘧啶，甲酰四氢叶酸联合应用治疗晚期大肠癌Ⅱ期临床试用报告.癌症, 1999, 18 (3):237240.