替格瑞洛―新型抗血小板膜P2Y12受体拮抗剂

时间:2022-08-20 03:10:47

近年来急性冠脉综合征(ACS)的发病率呈上升趋势。ACS发生的关键是血小板活化聚集,我国目前治疗ACS使用最广泛的是低剂量阿司匹林联合P2Y12受体拮抗剂的方案。氯吡格雷是目前我国应用最广的P2Y12受体拮抗剂,但它是一种前体药物,存在起效慢、药物抵抗、对P2Y12受体不逆性抑制、停药后血小板功能恢复时间长等缺点[1]。本文总结了替格瑞洛的研究进展,从药效学、药代动力学及安全性等方面比较了替格瑞洛和氯吡格雷,并总结了替格瑞洛与阿司匹林联用抗血小板治疗的多项临床研究。

1 药代动力学

替格瑞洛是第一个口服并直接作用的P2Y12受体拮抗剂,它可逆性的结合P2Y12受体。该药口服后迅速吸收,并迅速通过CYP3A4分解后产生活性代谢物AR-C124910XX,该代谢产物同样具有抗血小板活性。替格瑞洛及活性代谢产物主要通过粪便出体外,肾功能不全无需调整药物剂量[2]。

2 临床研究

2.1 DISPERSE研究 本研究是一项双盲对照研究,为了评估替格瑞洛的药效学、药代动力学和安全性[3]。该研究比较了替格瑞洛(50、100、200mg 2次/d,400mg 1次/d)和氯吡格雷(75mg 1次/d)的第1、14、28d的血小板抑制率,结果证明了患者对服用替格瑞洛100mg或200mg 2次/d在有效、安全的基础上有良好的耐受性,该研究为后续的研究选择药物的剂量奠定了基础。

2.2 ONSET/OFFSET研究 该研究是一项多中心随机双盲研究[4],为了比较替格瑞洛与更高剂量的氯吡格雷负荷后抗血小板的作用,指标用%IPA来表示。结果证明相比替格瑞洛180mg较氯吡格雷600mg起效更快,2h>50%IPA(98%vs 31%,P70%IPA(90%vs 16%,P

2.3 RESPOND研究 此研究是在稳定型心绞痛患者中进行的一项双交叉设计研究[5]。实验分为氯吡格雷抵抗组和非抵抗组,两组患者随机服用氯吡格雷(600mg负荷,75mg 1次/d)和替格瑞洛(180mg负荷,90mg 2次/d),14d后将氯吡格雷抵抗的患者全部换为替格瑞洛治疗,而氯吡格雷有效的患者随机选取一半替换为替格瑞洛治疗。最终证明,替格瑞洛无论对氯吡格雷有效或抵抗的患者均有效,并且都能进一步增强抗血小板的作用。

2.4 PLATO研究 PLATO研究是一项以选自43个国家862个中心18624例ACS的患者为对象的多中心、随机双盲研究[6-7]。该研究将患者随机分为替格瑞洛组(180mg负荷/90mg 2次/d)与氯吡格雷组(300-600mg负荷/75mg 1次/d),观察临床疗效及副作用。主要终点包括心肌梗死、心血管死亡和中风。替格瑞洛相比氯吡格雷治疗的患者从30d开始显示出获益的区别。随访12个月后,替格瑞洛组与氯吡格雷组患者的主要终点事件的发生率分别为(9.8%vs 11.7%,P

PLATO研究中的亚组分析[7]:CABG亚组,替格瑞洛较氯吡格雷可明显降低总病死率(4.7%vs 9.7%,P

3 安全性

PLATO研究中替格瑞洛和氯吡格雷的主要出血发生率(1.6%vs 11.2%,P=0.43),非CABG相关的出血(包括消化道、鼻、泌尿系统、皮肤黏膜、颅内等部位的出血)发生率为(4.5%vs 3.8%,P=0.02),其中轻度消化道出血、鼻衄、皮肤黏膜出血替格瑞洛均较氯吡格雷高(P

4 不良反应

4.1呼吸困难 PLATO研究中服用替格瑞洛的有13.8%的患者观察到有呼吸困难的情况,有0.9%的患者终止替格瑞洛的治疗,而氯吡格雷只有0.1%的患者因呼吸困难停用药物。替格瑞洛导致的呼吸困难的程度一般为轻至中度,对血氧饱和度、1s用力呼吸量、用力肺活量、功能残气量和弥散功能无影响,多数在继续治疗中缓解,且症状一般在停药1w内消失[7]。目前替格瑞洛导致呼吸困难的原因尚不清楚,有推测可能与替格瑞洛增加血液中腺苷浓度有关,但双嘧达莫,一种比替格瑞洛更强的腺苷清除的抑制剂,却没有呼吸困难,也有人推测与神经细胞P2Y12的抑制有关[8]。

4.2缓慢型心律失常 在治疗的第1w,经动态心电图检测,替格瑞洛组相比氯吡格雷组心室停搏≥3s的发生率要高;但在治疗1个月后检测,心室停搏≥3 s的发生比率,两组无统计学差异。多数心室停搏是无症状性窦性停搏,夜间发生较多。严重心脏不良事件包括晕厥、起搏器植入和心源性猝死在替格瑞洛组和氯吡格雷组间差异无统计学差异[7]。

4.3其他 有数据显示在替格瑞洛治疗期间,有血清肌酐、尿酸升高的情况,较氯吡格雷发生率更高,但都在停药后有所下降,与氯吡格雷比较无统计学差异。还有报道个别患者有男性乳腺增生的情况,但不伴有其他性激素相关的不良反应[7]。

5 总结讨论

替格瑞洛是第一个口服的、直接起效的、与P2Y12受体可逆性结合的抗血小板药物,它更快、更强、更一致的抑制血小板的聚集,它的使用无需考虑患者有无CYP2C19基因多态性的问题。在抗血栓治疗过程中,不增加主要出血风险,并且停药后的血小板能迅速恢复功能。替格瑞洛虽然存在呼吸困难、缓慢型心律失常以及血清尿酸、肌酐水平增加等副作用,但是不良反应均不持久,停药后能恢复正常,患者也能耐受的。虽然替格瑞洛价格较贵,但在降低死亡率和复合终点事件方面仍具有成本效益优势[9]。

参考文献:

[1]Plosker GL,Lyseng-Williamson KA.Clopidogrel:a review of its use in the prevention of thrombosis[J].Drugs,2007,67(4):613-646.

[2]王仙,朱慧娟,胡燕,等.抗血小板聚集新药替格瑞洛[J].中国医院药学杂志,2013,33(011):900-902.

[3]Husted S,Emanuelssonh,heptinstall S,et al.Pharmacodynamics,pharmacokinetics,and safety of the oral reversible P2Y12 antagonist AZD6140 with aspirin in patients with atherosclerosis:a double-blind comparison to clopidogrel with aspirin[J].Europeanheart journal,2006,27(9):1038-1047.

[4]Gurbel P A,Bliden K P,Butler K,et al.Randomized Double-Blind Assessment of the ONSET and OFFSET of the Antiplatelet Effects of Ticagrelor Versus Clopidogrel in Patients With Stable Coronary Artery Disease The ONSET/OFFSET Study[J].Circulation,2009,120(25):2577-2585.

[5]Gurbel P A,Bliden K P,Butler K,et al.Response to Ticagrelor in Clopidogrel Nonresponders and Responders and Effect of Switching Therapies The RESPOND Study[J].Circulation,2010,121(10):1188-1199.

[6]James S,?kerblom A,Cannon C P,et parison of ticagrelor,the first reversible oral P2Y12 receptor antagonist,with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes:Rationale,design and baseline characteristics of the Platelet inhibition and patient Outcomes(PLATO)trial[J].American heart journal,2009,157(4):599-605.

[7]Wijeyeratne Y D,Joshi R,Heptinstall S.Ticagrelor:a P2Y12 antagonist for use in acute coronary syndromes[J].Expert review of clinical pharmacology,2012,5(3):257-269.

[8]Cattaneo M,Faioni E M.Why does ticagrelor induce dyspnea[J].Thrombosis and haemostasis,2012,108(6):1031.

[9]何江江,张崖冰,高润霖,等.替格瑞洛与氯吡格雷治疗急性冠脉综合征的药物经济学分析[J].中国药物经济学,2013(003):27-32.

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