他汀类药物临床新应用进展

时间:2022-08-19 07:55:17

他汀类药物临床新应用进展

他汀类药物是HMG一COA还原酶抑制药,具有良好的降脂效果,其作用机制主要是通过竞争抑制HMC一COA还原酶,减少胆固醇生物合成。近年来许多国内外资料显示,他汀类药物对机体的保护作用远远超出了其降脂作用。现已发现其在改善内皮细胞功能、抑制细胞增殖、抗炎、促进骨质形成等方面有显著疗效。现将其临床新应用进展综述如下。

1 药理作用与机制

1.1 改善内皮细胞功能 他汀类药物对血清低密度脂蛋白的清除作用可以直接改善内皮舒缩功能[1]。在动物实验中证明:他汀类药物能减少心力衰竭大鼠血小板的活化,改善内皮功能,此外对灵长类动物的实验表明,在使用几乎无调脂效应的剂量时,他汀类药物也足以改善内皮功能,并且有试验证明他汀类药物可使内皮细胞NO合酶的mRNA表达上调,提高一氧化氮合酶活性,可视作内源性 NO 的供体和增强剂。安芳等[2]用辛伐他汀每天10~20mg治疗6个月,血管舒张性和弹性有所恢复,血栓形成减少。

1.2 稳定斑块 他汀类药物可减少巨噬细胞数量和抑制其活性,具有稳定斑块的作用。有研究将32只动脉硬化的猕猴分成两组,分别接受他汀类药物和安慰剂治疗,2年后发现,接受他汀类药物治疗的猕猴,动脉壁上斑块内所含的巨噬细胞化数量和新生血管数量比对照组明显减少[3],认为他汀类药物可避免斑块破裂。

1.3 抗血小板聚集,减少血栓形成 一氧化氮(NO)具有拮抗血小板聚集和扩张血管的作用,他汀类药物有刺激内皮释放NO的功能。

1.4 减少炎症反应 国内外大量研究表明,粥样斑块的发展与炎性因子浸润密切相关。他汀类药物可显著降低CRP,显示他汀类药物能抑制冠心病中的炎症反应,从而改善冠心病的进程及预后。李江等将472例冠心病患者分成两组,A组用普作他汀,B组用安慰剂,观察5年,结果B组CRP水平逐年增高,而A组则降低。

1.5 改善心肌重构 他汀类药物可通过下调血管紧张素(Ang)II受体-1,抑制血管紧张素I介导的心肌肥厚和纤维化,并能阻断与心肌肥厚相关的多种细胞内信号通路。另外他汀类药物还能减轻心肌间质纤维化。

1.6 阻断神经内分泌的过度激活 在起搏器介导的心力衰竭模型的实验中观察到,他汀类药物能显著降低肾交感神经活性,降低血浆肾上腺素浓度,改善心率变异性,调节交感神经张力和自主神经功能。另有研究证实,他汀具有影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的多效性作用,可通过降低Ang转换酶的活性和心肌细胞中的AngII的水平来减轻由于负荷增加引起的心肌肥厚。

1.7 抗炎作用 他汀类药物的抗炎机制:一是调整胆固醇含量,降低脂质筏结构的稳定性,降低免疫细胞激活作用的后效应;二是抑制已异戊烯化分子信号,该信号可以使基因表达下调,这二者共同使细胞因子、趋化因子、粘附分子表达减少,从而起到抗炎作用。

1.8 促进骨质形成 他汀类药物能够通过诱导BMP-2 的表达促进类风湿性关节炎等炎症性骨破坏疾病动物模型的新骨生成。辛伐他汀作用于骨质疏松大鼠模型,12 周时骨源性ALP 水平明显升高,20 周时血清骨钙素水平也明显升高[4]。不同浓度辛伐他汀和雌激素联合作用于体外培养的大鼠骨髓来源成骨细胞,发现成骨细胞ALP 活性和培养液中羟脯氨酸含量增加,细胞的矿化能力显著提高,辛伐他汀对成骨细胞的分化和成熟有协同作用[5]。

1.9 抑制细胞增殖 大量动物实验研究表明他汀类药物能减少老鼠和兔模型的成心肌纤维细胞的增殖,具有抑制胸腺依赖性淋巴细胞B淋巴细胞增殖的功能,并且增加编程性细胞死亡的作用。最近一项研究表明:他汀药物还可以使结肠癌的发生率降低50%,乳腺癌等恶性肿瘤的发生率也显著降低。

2 他汀类药物临床应用进展

2.1 他汀类药物在心血管病中的应用

他汀类药物能减轻斑块内的炎症反应,稳定纤维帽和易损斑块,而且可以恢复血管内皮功能,抑制血栓形成,因而成为当前最有效的稳定易损斑块的药物之一。①他汀类药物能改善心功能,已有研究证实他汀类药物通过抗炎、改善血管内皮功能、可以提高慢性充血性心力衰竭患者的生存率[6-7]。②他汀类药物的抗心律失常作用:在一项回顾性研究中, ST段抬高型心肌梗死伴非持续性室速患者服用他汀类药物,一年的病死率显著低于未服用他汀类药物的患者。在冠心病患者因室性心律失常植入心脏除颤起搏器( ICD)治疗者,他汀类药物治疗者室性心律失常复发率明显低于未服他汀类药物者。③他汀类药物对高血压的作用:张维忠等将30例正在规律服用降压药物治疗并且脉压≥60 mm Hg的高血压患者分为安慰剂组(15例)和氟伐他汀组(15例),分别加服安慰剂(1片/d)或氟伐他汀(40 mg/d),治疗3个月。观察显示,氟伐他汀能够改善高血压患者小动脉弹性和外周压力波反射,具有缩小脉压的作用。

2.2 他汀类药物对脑血管病的治疗作用

Napoli等通过对他汀类降脂药试验如4S、胆固醇与再发事件的研究等进行直线回归分析,发现他汀类药物可调节大脑血管内皮及脑实质中NOS并构体、增加血管内皮前期细胞的数量及抗氧化损伤的作用,从而达到保护神经细胞的目的;还可以通过降低巨噬组织因子和损伤颈动脉中组织因子的表达,增加血管内皮细胞溶解纤维蛋白的活性,降低血小板的活性,而起到抗血栓的作用。

2.3 他汀类药物在肾脏疾病防治中的作用

他汀类药物治疗不仅能有效降低血脂水平,还能明显改善肾脏的结构和功能,延缓肾脏病变的进展。Pisani等对缺血性急性肾衰(ARF)的老龄大鼠给予阿托伐他汀治疗后发现,该药能增加血管内皮NO的产生,从而减轻肾血管抵抗,增加肾小球滤过率。秦健等在常规治疗慢性肾衰竭的基础上,加用辛伐他汀24周后,观察到TC、TG、24 h尿蛋白明显减少(P

2.4 他汀类药物在糖尿病中的应用

张方芳等[8]选择30例2型糖尿病(T2DM)患者及25 例对照者,给予辛伐他汀20mg/d 治疗12个月,研究结果认为,辛伐他汀治疗可以明显降低T2DM患者hs-CRP 水平。李雷等[9]应用瑞舒伐他汀治疗伴高脂血症的2型糖尿病患者,认为瑞舒伐他汀能改善患者的血脂谱,并降低其hs-CRP 水平,且耐受性良好,对血脂正常的2型糖尿病患者,也可以降低hs-CRP 水平。故对于糖尿病患者,应进行早期的多重危险因素的综合干预。

2.5 他汀类药物在呼吸系统疾病中应用

他汀类药物的抗炎作用研究越来越倾向于呼吸系统方面,并且已取得了显著疗效。最近有文献报道[10],他汀类药物在哮喘COPD、特发性肺纤维化、肺损伤等方面都具有潜在的治疗作用。它能改善哮喘症状,延缓肺部疾病进展,降低肺疾病死亡率。

2.6 他汀类药物在骨科治疗中的应用

近年研究表明,他汀类药物能促进啮齿类动物的骨形成功能并提高骨密度[11]。 Moni 等发现他汀类药物可促进成骨细胞的增殖和分化,促进骨质形成,增加骨密度,可用于骨质疏松的治疗。Serin-Kilicoglu等[12]将 54只健康大鼠下肢远端实施了闭合性骨折,实验组在前4d 每天在骨折区域皮下注射1次辛伐他汀,结果与对照组相比,骨源细胞的形成与分化数量较多,速度较快。Seto等[13]还观察到局部注射辛伐他汀可以增加骨质减少大鼠牙槽骨的骨强度。此外,另有报道,他汀类药物对破骨细胞具有修复作用,有实验表明IL-6是强有力的骨吸收因子,可促进破骨细胞形成和骨吸收增加,是骨丢失的重要原因,他汀类药物可能通过降低血清IL-6分泌水平,抑制骨吸收,治疗骨质疏松症[14]。

2.7 他汀类药物在口腔医学的应用

有研究表明将载辛伐他汀/聚乳酸-聚羟基乙酸植入大鼠下颌中切牙拔牙窝内,可以促进拔牙窝内新骨形成,有效防治剩余牙槽嵴骨吸收[15]。Ayukawa 等[16]发现辛伐他汀明显增加了钛种植体周围骨形成,提高了骨密度和骨结合率。王占义等建立上颌双侧磨牙区腭侧牙周组织创伤模型,应用辛伐他汀发现对牙周组织再生具有促进作用,可能通过上调转移生长因子βmRNA 表达,促进牙周组织再生,且辛伐他汀对牙周组织的炎症具有明显抑制作用。

综上所述,他汀类药物在临床上已得到了广泛的应用。虽然他汀类药物的有些作用机制还不是完全清楚,而且还有很多关于这类药物的大样本临床试验正在进行之中,但是已完成的临床试验已有力的证实了其对临床多科疾病的防治均存在明确的有益影响。我们相信他汀类药物的应用前景一定会更加光明。

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