亚胺培南西司他丁药物研究的进展

【摘要】 亚胺培南为碳青霉烯类抗生素，该药对PBPs亲和力强，抗菌谱广、抗菌作用强、耐酶，毒性低且稳定。临床常用的是与脱氢肽酶抑制剂西司他丁等量配比的混合制剂亚胺培南西司他丁（Imipenem and Cilastatin）。针对于G+（革兰氏阳性杆菌）和G-（革兰氏阴性杆菌）需氧和厌氧菌，以及严重感染和败血症效果较好。但对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）、凝固酶阴性的葡萄球菌、嗜麦芽窄食假单胞菌、分支杆菌、衣原体、支原体等常耐药。亚胺培南为时间依赖性抗菌药，抗菌作用与给药时间密切相关，本文主要通过药代学、药效学、临床给药时间、目前研究中面临的主要问题及未来的研究方向来阐述。

【关键词】 亚胺培南西司他丁； 药代学； 药效学； 疗效

亚胺培南为碳青霉烯类抗生素，是一种广谱的β内酰胺类抗生素，该药对PBPs亲和力强，抗菌谱广、抗菌作用强、耐酶，毒性低且稳定。尤其在多重耐药所致的感染中具有举足轻重的作用[1]。

1 亚胺培南西司他丁的药动学和药效学研究

1.1 亚胺培南西司他丁的特点 （1）亚胺培南作为碳青霉烯类抗生素，抗菌谱广，主要针对于G+和G-需氧和厌氧菌，以及严重感染和败血症效果较好。但对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）、凝固酶阴性的葡萄球菌、嗜麦芽窄食假单胞菌、分支杆菌、衣原体、支原体等常耐药，真菌感染也无效。（2）对细菌的杀灭作强，作用机制是通过抑制细菌细胞壁青霉素结合蛋白质的合成，抑制细菌细胞壁的合成，使菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，同时借助细菌的自溶酶溶解而产生抗菌作用。哺乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。亚胺培南抗菌活性极强，8 μg/ml的亚胺培南可抑制98%以上的主要临床致病菌，其MIC（最低抑菌浓度）与MBC（最低杀菌浓度）相当，与第三代头孢相比，对G-有很好的抗菌活性，对厌氧菌特别有效。（3）本药体内分布广泛，能通过胎盘，各组织中的浓度较高，但在脑脊液中质量浓度最低[2]。亚胺培南西司他丁对敏感菌引起的败血症、尿路感染和妇科感染疗效>95%，对软组织、骨关节和腹腔感染的疗效>90%，下呼吸道感染的疗效为85%，细菌清除率76%～92%，亚胺培南西司他丁用于血液系统恶性肿瘤并发感染，总有效率和细菌学清除率均较好[3]。（4）亚胺培南半衰期约为1 h，主要经肾脏排泄。肾功能减退时，排泄量减少，血药浓度上升，半衰期延长。（5）抗菌后效应，亚胺培南与细菌短暂接触后，当药物浓度下降到低于最小抑菌浓度或药物消除后，细菌的繁殖不能恢复正常，仍受到持续的抑制作用，马季娜等[4]研究发现亚胺培南西司他丁对常见的致病菌金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等能产生0.6～3.2 h的抗菌后效应。（6）亚胺培南单独应用时，受肾肽酶的影响而分解，在尿液中只能回收少量的原形药物。临床常用的是与脱氢肽酶抑制剂西司他丁等量配比的混合制剂亚胺培南西司他丁（Imipenem and Cilastatin），西司他丁为DHP-1抑制剂，可抑制该酶的活性，使亚胺培南免遭降解，减少亚胺培南的肾毒性[5]。

1.2 亚胺培南PK/PD的研究 药物的临床药理学分为药物代谢动力学（PK）和药物效应动力学（PD），药物代谢动力学（PK）研究的是药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，并运用数学原理和方法阐述药物在体内的量变规律。药物效应动力学（PD）研究药物的作用机制及药物浓度与药物疗效、药物毒性之间的关系，几种常见的PD参数为最小抑菌浓度、最低杀菌浓度、抗菌后效应。在抗生素的PK/PD研究中常用的参数为Cmax（峰值浓度），T1/2（药物半衰期），AUC（大于最低抑菌浓度曲线下面积），由于抗生素作用于靶位的浓度难以测定，常用MIC代替，衍生的PK/PD参数为Cmax/MIC，T1/2/MIC，AUC/MIC，严格掌握PD与PK的特征，有利于合理、有效的选择给药剂量及给药方案。亚胺培南属于时间依赖性抗生素，而且其杀菌作用与PAE有关，而且其对G+菌和G-菌呈明显的浓度依赖性，随着药物浓度的增加，PAE有明显增加的趋势[6]。但PAE有其极限值，于10～20 MIC接触2 h便达最大值，由于亚胺培南的PAE相对较长，因此可适当延长给药时间，每天给药2～3次便可对中重度感染有较好的控制。随着抗菌药物药物代谢动力学和药物效应动力学的研究，人们认识到要评价和预测抗菌药物在体内的疗效，如何选择合适的剂量，需要综合PK/PD的特性来判断[7]。对于亚胺培南主要参数有T>MIC和AUC>MIC。其中T>MIC是描述时间依赖性抗生素杀菌效果的主要要指标。由于亚胺培南杀菌作用与细菌接触的时间密切相关。临床常用的给药途径有持续静滴或延长静滴时间，两者均可提高T>MIC。Sakka等[8]针对医院获得性肺炎（HAP）的研究发现，间断给药（1 g/q 8 h）或连续给药（首剂1 g，之后2 g/24 h）对导致院内感染的大多数病原体均可获得较好的抗菌活性，当原病体MIC值较高时，亚胺培南持续给药可能获得更好抗菌活性。持续静脉给药的疗效优于多次给药，这在难治性病原体，如铜绿假单胞菌所致感染的治疗中表现的尤为突出，还可减少治疗费用，是目前临床上最佳的给药方案[9-11]，但是很多因素的存在限制持续给药在临床的应用，例如：药物在室温下的不稳定性；需另外建立一条静脉通道以防止药物理化性质的不兼容性；输液泵限制患者的行动[9]。因此临床上常通过间歇静脉给药，间歇给药可通过增加药物静滴时间来提高T>MIC。Jaruraranasirikul等[12]研究发现与0.5 h输注相比，亚胺培南2 h输注T>MIC的时间更长，当MIC=4 mg/L时，亚胺培南1 g 2 h输注T>4×MIC的时间仍高于给药间期的60%。由此可见，通过增加输注的时间可以显著地提高T>MIC，增强对致病菌的杀伤作用，提高药物的疗效，缩短治疗时间和患者住院时间。

2 亚胺培南目前面临的问题

亚胺培南为碳青霉烯类，半衰期较短，需间歇给药，导致注射次数多，加上该类药品的价格较高，因此加重了患者的医疗负担。除此之外，碳青霉烯类抗生素面临的主要问题是耐药、神经毒性、胃肠道反应。

2.1 细菌对亚胺培南耐药性

2.1.1 耐药的机制 细菌对抗菌药物的耐药机制为：（1）降低外膜的通透性：革兰阴性菌细胞膜发生变化，膜孔蛋白数量减少或孔径减小，导致细菌对药物的通透性降低；（2）产生灭活酶：细菌产生改变药物结构的酶；（3）改变靶位的结构：降低靶蛋白与抗菌药的亲和力或增加靶蛋白的数量或合成与抗菌药亲和力低但具有相同功能的替代靶蛋白；（4）药物主动外排系统活性增强，使药物的排除速度大于药物的内流速度，降低药物在菌体内的浓度；（5）改变代谢途径[13]。

2.1.2 不动杆菌、铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药机制 张晓兵等[14]研究发现超广谱抗菌药物耐药细菌的出现，直接导致碳青霉烯类抗菌药物的泛滥，促使产碳青霉烯酶细菌在世界范围内爆发流行。（1）不动杆菌的耐药性：碳青霉烯类抗菌药物是治疗不动杆菌感染的有效药物，但近年来许多国家已经报道不动杆菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药呈上升趋势[15]，不动杆菌属细菌对碳青霉烯类抗生素耐药的机制主要有3种：碳青霉烯酶的产生及整合子参与耐药基因的转移；外膜蛋白的数量减少或缺失，同时伴有高水平β-内酰胺酶的产生；抗菌药物作用靶位的改变（青霉素结合蛋白PBPs的缺失和亲和力下降）[16]。其中最重要的是碳青霉烯酶的产生，碳青霉烯酶是能够水解至少一种碳青霉烯类抗生素的β-内酰胺酶，其作用于β-内酰胺环，导致药物的β-内酰胺环裂解，丧失杀菌作用。（2）铜绿假单胞菌的耐药性：铜绿假单胞菌对碳青霉烯类抗生素耐药的原因主要有β-内酰胺酶的产生、外膜孔蛋白OprD2的缺失、主动外排系统的过度表达等，三种耐药机制单独或共同作用引起对碳青霉烯类药物的耐药。

2.2 亚胺培南的副作用 碳青霉烯类抗生素最严重的副作用是中枢神经毒性，尤其是第一代碳青霉烯类。另外胃肠道反应也时有报道。

2.2.1 亚胺培南的神经毒性 一般来说亚胺培南西司他丁的耐受性好，不良反应发生率为0.1%～3.9%不等[17]。碳青霉烯类抗生素引起神经系统毒性的反应的确切机制尚不十分清楚。目前认为碳青霉烯类的神经毒性与部分结构C3侧链有关，另外氨基团的碱性强度、羧基-碱基的距离以及氨基团周围的空间也具有重要作用[18]，据报道β-内酰胺类抗生素通过结合抑制性介质γ-氨基酸（GABA）而产生中枢神经系统的不良反应，而且亚胺培南西司他丁对GABA的亲和力远大于其他β-内酰胺类，所以其神经系统症状相对较多。中枢神经系统内GAB减少可能是导致患者癫痫发作的主要原因。研究表明，单用亚胺培南与合用西司他丁引起癫痫的作用是相等的，因此推断西司他丁无致癫痫的作用[19]。由于亚胺培南西司他丁主要经肾脏代谢，24 h尿中排出量为70%，不良反应发生率与肾功能密切相关。肾排出量减少时，血药浓度上升，更易导致神经系统损害的发生。

2.2.2 亚胺培南的胃肠道反应 亚胺培南的胃肠道损害也是常见的不良反应，包括恶心呕吐、二重感染、肠道菌群失调。杨民等[20]报道8例使用亚胺培南西司他丁后出现二重感染，表现为服药后出现腹泻，粪检均符合肠道菌群失调，经过调整亚胺培南西司他丁治疗方案或加用抗真菌药后，均缓解。这主要是由于较长期使用广谱抗菌药物或联合用药后可抑制或杀灭人体正常菌群中的敏感菌，从而扰乱了肠道菌群平衡。

3 本研究的进展

亚胺培南为时间依赖性抗生素，T>MIC是决定其疗效的重要药动学/药代学参数，只有达到合适T>MIC的期望值，才能达到良好的抗菌活性，为保证良好的临床疗效，制定合理的用药方案，有人提出改良的药动学/药效学，即“T>MIC的最大化”：增加每次给药量，增加给药次数，延长静滴时间[21]，但随着给药剂量，给药次数的增加，此类药物的毒副作用必然会增加，因此能否在不通过增加给药剂量、给药次数，而是在给药剂量、给药次数固定的情况下，通过增加药物的输注时间能否获得更好的临床效果值得研究。

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（收稿日期：2013-06-03） （本文编辑：陈丹云）