独家原创:病理性疼痛研究论文

摘要：胶质细胞[1]是中枢神经系统内的一类有别于神经元的细胞,可表达多种神经递质或细胞因子受体,在神经系统的多种功能中扮演着重要角色.组织损伤或炎症引起脊髓胶质细胞大量激活,激活的胶质细胞分泌多种细胞因子和神经-胶质兴奋物质,参与病理性疼痛的产生与维持.以胶质细胞为靶点可能为病理性疼痛的治疗另辟蹊径.

关键字：胶质细胞神经元病理性疼痛

疼痛可分为两类[2]。一是生理性疼痛，其特点是①仅能由伤害性刺激引起；②持续时间较短，其机能是引起机体的防御反应，对机体有保护作用。二是病理性疼痛，由损伤、炎症和肿瘤等各种疾病引起。表现为①自发性疼痛；②痛阈下降，即非伤害性刺激亦可引起疼痛；③痛反应增强；④持续时间长，有时病灶去除或损伤痊愈后，疼痛依然存在。顽固性的病理性疼痛严重地影响病人的生活质量，使病人痛苦不堪。因无法忍受剧烈疼痛而自杀者亦时有所闻。病理性疼痛的机制极其复杂，是现代神经科学的重要研究领域之一；顽固性疼痛是临床医生面临的一个最棘手的问题，它涉及到临床各科。近年来在病理性疼痛的机制研究方面取得了一些进展。本文就相关的主要问题进行一些讨论，希望对基础和临床工作者有所帮助。

胶质细胞（Glialcell，GC）有支持与修复损伤和衰老的神经细胞、运输营养、分泌功能以及与神经元的共生等多方面的功能[3]。GC由于没有突触，既往认为其不参与信号传导和疼痛过程。然而，越来越多的证据表明GC，特别是小胶质细胞在疼痛中发挥重要作用，尤其是小胶质细胞的激活途径，正在成为病理性疼痛研究的新领域。本文主要介绍小胶质细胞P2X4受体在病理性疼痛中的研究进展

外周敏感化外周敏感化可概括位以下几个方面：

1．组织损伤引起炎性介质，如5－羟色胺、缓激肽、K＋等，释放，作用于痛觉感受器，产生过敏；

2．神经损伤引起的异位冲动。在各种原因引起神经损伤时，被损伤的神经和微被损伤的传入神经纤维都产生自发放电。这些自发的异位冲动源源不断地传入脊髓可引起和维持中枢敏感化异位冲动主要来自于支配肌肉的A纤维，产生在神经损伤后形成的神经瘤和背根神经节神经元。目前认为[4]，异位冲动产生的原因是在神经损伤部位和背根神经节神经元的细胞膜上Na＋通道的密度增高。Na＋通道可分为河豚毒（TTX）敏感和河豚毒不敏感两种类型，前者介导神经冲动在神经纤维上的传导；后者则与感受器电位的产生有关。小剂量的利多卡因可选择性地阻断河豚毒不敏感的Na＋通道，抑制异位冲动的产生，从而发挥镇痛作用。大剂量的利多卡因对二者都有阻断作用。

3．交感神经在神经病理性疼痛中的作用。神经瘤内含有传导痛觉的（Aδ和C）纤维和交感神经的节后纤维；神经损伤后交感神经节后纤维发出侧枝，在背根神经节神经元周围形成篮状结构，其中含有P物质、CGRP等兴奋性神经递质。因此交感神经兴奋可易化或直接兴奋感觉传入神经元。这些发现可以解释为什么神经损伤后，交感神经兴奋引起或加重疼痛。

4．免疫系统在病理性疼痛中的作用[5]。在正常的神经干内，神经纤维与血液之间存在着血－神经屏障，使神经纤维免受免疫细胞、抗体的攻击。但是，当神经损伤后，①可暴露出神经纤维上的P0和P2蛋白，形成相应抗体，使神经纤维受到攻击；②补体攻击神经纤维；③T淋巴细胞侵入神经干并被激活，产生多种细胞因子，如白细胞介素II、肿瘤坏死因子等。这些细胞因子又刺激施万细胞（Schwanncell）和巨噬细胞产生炎症前细胞因子和活性氧簇，最终引起神经纤维脱髓鞘，纤维溃变，导致病理性疼痛。

持续性或慢性疼痛是很多患者的主要描述症状.然而,现在的治疗手段还不能充分解决某些疼痛或会引起不能忍受的副作用.近来疼痛生物学者阐明了大量的参与疼痛发生和维持的细胞和分子活动.如何更好的理解这些分子活动的机制将有助于发展高效的,特异性的治疗手段.背根神经节中小细胞神经元向脊髓传递温觉和伤害性信息的感觉传递.这些神经元的外周突感受生理性和化学性刺激后,可以在脊髓背角的中枢突通过突触囊泡和大致密性囊泡释放兴奋性的神经递质和神经肽.这种兴奋性突触传递可以被一些抑制因子调控如脊髓中间神经元和下行系统中分泌的阿片肽、GABA、甘氨酸、5-羟色胺。导致中枢神经系统对非伤害性刺激产生疼痛异常的伤害性反应，对伤害区域内和伤害区域周围非伤害区域的刺激反应增强(痛觉过敏)。中枢神经系统在疼痛产生与传递的过程中发生可塑性变化，通过细胞内不同的蛋白激酶、第二信使等信号转导分子级联放大激活，使受体和离子通道磷酸化．增强神经元对疼痛刺激的兴奋性；改变基因表达，合成新的蛋白质，而长期维持神经元的可塑性变化。结论：多种信号分子参与了伤害感受性神经元中枢敏感化过程，深入认识其机制，有助于人们进一步深入理解病理性疼痛的产生，并为干预提供新的思路。

目前，细胞内蛋白激酶C、蛋白激酶A、蛋白激酶G、丝裂原活化蛋白激酶、环磷酸腺苷反应元件结合蛋白、核转录因子KB等信号转导分子参与了病理性疼痛中枢敏感化的产生和持续过程，了解其特征，更有利于认识中枢神经系统在疼痛的产生与传递过程中发生的可塑性变化。资料来源：应用计算机检索Medline1997-01/2004-12与病理性疼痛中枢敏感化细胞内信号转导相关文献，检索词“nociceptive，pare，sensltlzation，PKC，PKA，PKG，MAPK，ERK，JNK，CREB，NF-kappaB”等。分别进行检索并提炼，限定文献语言种类为英文。资料选择：就检索到的400余篇资料进行初审，纳入标准：①符合随机、对照条件。②以整体动物为实验研究对象③包括炎症性疼痛和神经源性疼痛在内的病理性疼痛模型。排除没有对照组的文献、实验设计有缺陷的文献和非病理性疼痛的文献。资料提炼：共收集到80余篇关于病理性疼痛中枢敏感化与细胞内信号转导分子相关的文章。其中研究内容相似的，以近5年内发表在较权威杂志者优先。对符合标准的29篇文献进行分析。资料综合[6-7]：组织损伤后，脊髓背角伤害感受性神经元兴奋性增强，产生中枢敏感化，导致中枢神经系统对非伤害性刺激产生疼痛异常的伤害性反应，对伤害区域内和伤害区域周围非伤害区域的刺激反应增强(痛觉过敏)。中枢神经系统在疼痛产生与传递的过程中发生可塑性变化，通过细胞内不同的蛋白激酶、第二信使等信号转导分子级联放大激活，使受体和离子通道磷酸化．增强神经元对疼痛刺激的兴奋性；改变基因表达，合成新的蛋白质，而长期维持神经元的可塑性变化。结论：多种信号分子参与了伤害感受性神经元中枢敏感化过程，深入认识其机制，有助于人们进一步深入理解病理性疼痛的产生，并为干预提供新的思路。

病理性疼痛包括炎性痛和神经病理性痛.炎性痛是由创伤、细菌或病毒感染及外科手术等引起的外周组织损伤导致的炎症而引起的疼痛;神经病理性疼痛是由于外周或中枢神经系统的直接损伤或功能紊乱引起的疼痛,其共同的临床表现有自发性疼痛、痛觉过敏、触诱发痛等.许多脊髓或高级中枢神经病理生理的改变都可引起或参与病理性神经痛的形成.目前的研究认为,脊髓背角神经元及脊髓胶质细胞丝裂原活化蛋白激酶家族活化与病理性疼痛有关。

如前所述[8]，LTP表现为强直刺激突触前神经元引起相应的突触后神经元的兴奋性突触后电位持续增大，即突触后神经元的反应增强。在海马LTP的表达与突触后膜上AMPA受体的功能增强和数量增多有关。我们最新的研究结果显示，在诱导脊髓背角LTP之前，NMDA阻断剂MK801(0.5mg/kg)对C纤维诱发电位无影响，而在LTP形成之后同样剂量的MK801LTP其具有抑制作用，提示在脊髓背角NMDA受体通道参与了LTP的表达。为什么强直刺激能引起突触后神经元的AMPA和NMDA受体的功能的持续性增强？大量的研究表明[9]，海马LTP产生后，突触后致密斑（postsynapticdensity,PSD）内钙/钙调素依赖性蛋白激酶II（calcium/calmodulin-dependentkinaseII,CaMKII）大量增加。强直刺激引起的短暂的突触后神经元内Ca2+升高导致CaMKII的286位苏氨酸磷酸化，从而使其活化(Ouyangetal.,1997)，被激活的CaMKII可导致其自身磷酸化，当细胞内Ca2+水平恢复正常后，CaMKII磷酸化状态仍可自动维持。活化的CaMKII可使NMDA和AMPA受体磷酸化，从而使其功能增强，因此，CaMKII被称为记忆分子，它能记住曾发生过的强直刺激及其所引起的短暂的细胞内Ca2+升高。我们的研究显示，在强直刺激前脊髓局部使用CaMKII的抑制剂KN93或AIP可防止LTP的产生；在LTP形成1小时内给药可翻转LTP；而在LTP形成3小时后抑制CaMKII对LTP不再有任何影响。蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶C（PKC）在海马LTP和痛觉过敏中起重要作用。我们研究了它们在脊髓背角C纤维诱发电位LTP中的作用，发现在强直刺激前给予PKA抑制剂（Rp-CTP-cAMPS）或PKC抑制剂（chelerythrine或G6983）可完全阻断LTP的诱导；在LTP形成15min后给药可翻转LTP；而在LTP形成后30min给药对LTP无影响(Yangetal.,2004)。

上述研究结果表明CaMKII、PKA和PKC的活化参与LTP的诱导和早期维持，但不参与LTP的晚期维持。哪些新合成的蛋白质参与了脊髓背角C纤维诱发电位LTP的晚期维持尚有待研究[10]。

总之，病理性疼痛是神经系统的一种疾病状态，其产生和维持的机制非常复杂。弄清病理性疼痛的机制，找到恰当的治疗方法，需要基础和临床工作者的共同努力。

参考文献：

[1]刘先国.病理性疼痛的中枢和外周机制[D].中山大学基础医学院.

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