艾司佐匹克隆的药物化学

【摘要】失眠症的药物治疗已经历了巴比妥类、苯二氮卓类(BZ)和非BZ短效药物3个阶段。佐匹克隆属于非苯二氮卓类药物。艾司佐匹克隆是佐匹克隆的右旋异构体，是环吡咯酮类镇静催眠药，通过作用于苯二氮卓类（ω1型受体）-GABAA受体复合物特异的结合位点而发挥改善睡眠的作用。它在药效与药动以及临床治疗等方面都具有与苯二氮卓类药物不同的特点。本文讨论了艾司佐匹克隆的结构、理化性质、发现过程、构效关系、药理药动特点。

【关键词】艾司佐匹；克隆；药物化学

【中图分类号】R453【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2009)08-0021-02

Esopiclone of Medicinal Chemistry

JIANG Wenjing

（Shihezi medical schools，Shihezi，Xinjiang，832000）

【Abstract】 Insomnia drug therapy has a barbiturate, benzodiazepine class (BZ) and the three-stage non-BZ short-acting drugs. Zopiclone belongs to the nonbenzodiazepine class. Eszopiclone the (S)-enantiomer of the chiral hypnotic drug zopiclone, belongs to the cyclopyrrolone class of hypnotic drugs and acts as agonist at the type A γ-aminobutyric acid (GABA) receptor(ω1subtype) to improve the sleep quality. It has different characteristics in pharmacokinetics、pharmacodynamics and clinical treatment with benzodiazepine.This paper discusses the structure, physical and chemical properties、the discovery process, the structure-activity relationship, and pharmacological and pharmacokinetics characteristics of Eszopiclone.

【Keywords】Esopiclone；Medicinal ；Chemistry

艾司佐匹克隆（Esopiclone）化学名为(+)-(5S)-6-(氯吡啶2-甲酰基)-7-氧-6,7-二氢-5氢-吡咯[3,4-b]吡嗪-5-甲酰基4-甲基哌嗪-1-羧酸盐[(5S)-6-(5-chloropyridin-2-y1)-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo(3,4-b)pyrazin-5-yl4-melhylpiperazine-1-carboxylate]。结构式见图1。

本品为环吡咯的吡咯嗪衍生物，是市售佐匹克隆的右旋异构体。外观呈白色至浅黄色粉末，微溶于水、乙醇和磷酸盐缓冲液（pH3.2），pKa为6.79±0.42。20世纪初以来，巴比妥类药物是主要使用的镇静催眠药；自20世纪60年代以后，各种苯二氮卓的药物问世，因其成瘾性小，安全范围大，逐渐替代了巴比妥类药物[1]。在苯二氮卓类药物的使用过程中，逐渐发现这类药物的不良后果，如用药后白天发现宿醉现象、记忆损害、对认知和精神运动功能的损害，大剂量使用可能出现戒断症状和反跳性失眠，长期使用出现药物耐受的风险等[2,3]。于是在之后人们又开发了非苯二氮卓类镇静催眠药，并称为新型结构的镇静催眠药。如咪唑吡啶类唑吡坦、扎莱普隆，环吡啶酮类艾司佐匹克隆等。

艾司佐匹克隆最早是由美国Sepracor公司开发的快速短效非苯二氮卓类镇静安眠药，为佐匹克隆的右旋单一异构体，其父药佐匹克隆目前已在世界80多个国家和地区上市。2004年12月16日，美国FDA批准艾司佐匹克隆治疗失眠症。本品可用于改善起始睡眠和(或)维持睡眠质量[4]。

对于艾司佐匹克隆的单独的构效关系未见报道，仅有其消旋体佐匹克隆的构效关系的报道,如左代姝等1996年发表的药理实验结果指出：“哌嗪环在发挥催眠药效上有着不可低估的作用”[5]。

1988年，Langar等将这类非BZ化合物受体命名为ω受体，并将其分为3类，即对BZ受体亲和性高的ω1受体，亲和性低的ω2受体，外周型的ω3受体。现认为，ω1受体与GABAA受体的α1亚基对应，ω2受体与α2、α3、α5亚基对应，α4和α6受体与BZ缺乏亲和性。传统的抗焦虑催眠药多为BZ诱导体，且几乎是与ω1和ω2受体非选择性地结合。如地西泮对α1、α2、α3、α5受体都具有同等亲和性，因此也同时具有镇静催眠、抗惊厥、抗焦虑、松弛肌肉等作用。而抗癫痫药氯巴西泮(clobzam)之所以较少引起困倦，就是因为对ω2较ω1受体亲和性更强的缘故[6]。所以开发具有选择性作用的药物在临床中就相当有意义，附表例举了动物各亚基与BZ受体激动剂的作用谱。艾司佐匹克隆等一些非BZ化合物同样对BZ受体有较高亲和性，艾司佐匹克隆和佐匹克隆是手性药物，是立体选择性异构体，研究显示艾司佐匹克隆对中枢BZ受体的亲和力比佐匹克隆强50倍[7]。临床前研究表明艾司佐匹克隆的LD50为1500mg/kg，左旋体为300mg/kg，而消旋体为850mg/kg，所以开发单一对映体具有疗效强、毒性低等优势。艾司佐匹克隆已经在欧洲和加拿大上市，进行过60多项临床前试验和24项临床试验，超过2700例受试者服用该药。几个研究评估了该药长期治疗慢性失眠症患者疗效和安全性，均显示有稳定的疗效，能使失眠症患者易于入睡，并且睡眠质量明显提高，没有宿醉现象，不良反应轻微，最长研究期12个月[8，9]。本品有较好的耐受性，常见的不良反应是味觉异常[10]、头晕[11.12]胸痛、偏头痛。服药后，唾液中的药物浓度超过血浆浓度，因此服药后会出现口苦[13]。不产生依赖性，很少引起记忆损害。需要指出的是由于睡眠障碍可能因潜在的体内疾病和(或)精神疾病所致，因此失眠症的对症疗法应在对患者进行全面评估后使用。

艾司佐匹克隆口服吸收迅速，食物不影响本品的吸收,达峰浓度时间(tmax)约1 h，消除半衰期约6 h，血浆蛋白结合率较低(45％)，主要代谢产物为弱活性的(S)-佐匹克隆-N-氧化物和无活性的(S)-N-去甲基佐匹克隆，前者与GABA受体的结合力比艾司佐匹克隆弱，后者与GABA受体无结合力。肝脏CYP3A4和CYP2E1酶参与本品的代谢，且本品不改变由CYP450酶系统代谢的药物的清除率[14]。7％～10％以原形药从尿液和粪便排泄，50％ 以上经肺排泄。如果与利福平合用，可能会降低佐匹克隆的血浆浓度和镇静效果[15]。用“数字符号替换测验(DSST)”评估受试者的精神运动性损害，和Sanford睡眠量表(SSS)评估白天的睡眠状况，观察药动学特点与药效学的关系，单次口服药物6 h后，3个剂量组均未发现有精神运动性损害，或者白天嗜睡[16]。艾司佐匹克隆的合成如下[17]，合成的第一步是(±)-6-(5-氯-3-吡啶基)-5-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-b]吡嗪-5-酮(I)的酯化。有两种方法，其一是用乙烯基氯甲酸酯(II)在吡啶中进行酯化；得到消旋的碳酸酯再用SP 435L进行对映体选择的水解，得到e.e值为95%的(S)-对映体IV。第二种酯化的方法是将I在吡啶中用氯甲酸氯甲酯进行酯化，得到消旋的碳酸酯VI，VI用Chirazyme-L2进行选择性水解，得到e.e值为96%的(S)-对映体VII。(S)-对映体IV和(S)-对映体VII都可以与1-甲基哌嗪在丙酮中缩合得到产品艾司佐匹克隆。

艾司佐匹克隆也可以直接用佐匹克隆通过几种不同的方法得到。①将其的D-(+)-O,O’-二苯基酒石酸盐在乙腈中结晶，之后用NaOH的二氯甲烷/水溶液处理；②将其的(+)-苹果酸盐在甲醇/丙酮中结晶，之后用K2CO3的甲醇/水溶液处理，然后用二氯甲烷/乙酸乙酯提取；③通过手性色谱柱分离得到；④在8-(2,3,6-三-O-甲基)-γ-环糊精中用毛细管电泳方法得到。总结：艾司佐匹克隆是一种治疗慢性失眠症的有效而安全的新型非BZ类镇静催眠药。但相关的研究报道却不多，因此对该药进行深入的研究，确定其临床使用特征，将有助于更合理地指导临床用药。

参考文献

[1]ZORUMSKI CF,ISENBERG KE. Insights into the structure and function of GABA-benzodiazepine receptors:Ion channels and psychiatry[J]. Am J Peychiatry,1991,148(2):162-173.

[2]RUSH CR,GRIFFITHS RR .Zolpidem,triazolam,and temazepam:behavioral and subject-rated effects in normal volunteers [J].J Clin psyhopharmacol,1996,16(1):146-157.

[3]JUDD LL , ELLINWOOD E, MCADAMS LA.Cognitive performance and mood in patients with chronicinsomoia during 14 day useof flurazepam and midazolam [J].J ClinPsychopharmacol,1990,10(4):56S-67S.

[4]世界临床药物,2005; 26(2): 66-67.

[5]左代姝,李以杰:新型催眠镇静药物佐匹克隆类似物的合成 [J].中国药物化学杂志,1996；6(1): 27-30.

[6]童建明,杨正春.氨基丁酸结构与抗焦虑催眠药的作用机理[J].国外医学精神病学分册,2005,(2):76.

[7]DAVIES M,GLEN NJ,DERRY JMC,et al.Characterization of the interaction of zopiclone with aminobutyric acid type A receptors[J].Mol Pharmacol,2000,58(4):756-762.

[8]WAGER J，WAGNER ML. Non-benzodiazepines for the treatment of insomnia[J].Sleep Med Rev,2000,4(6):551-581.

[9]蒋琴.三辰（佐匹克隆）[J].中国新药杂志,2001,10（增刊）:64-65.

[10]KRYSTAL A,WALSH J,ROTH T,et al.The sustained efficacy and safety of eszopiclone over six months of nightly treatment:a placebo controlled study in patients with chronic insomnia[J].Sleep,2003,26(Suppl 7):S779-S786.

[11]ROSENBERGR,CARON J,ROTH T,et al An assessment of the efficacy and safety of e szopiclone in the treatment of transient in somnia in healthy adults[J].Sleep Med,2005,6(1):15-22.

[12]张鸿燕,原岩波,黄兰,等.艾司佐匹克隆Ⅰ期耐受性试验[J].中国临床药理学杂志，2004,20（4）:258-260.

[13]ROSENBERG R,CARON J,ROTH T,et al. An assessment of the efficacy and safety of eszopiclone in the treatment of transient insomnia in healthy adults[J].Sleep Med,2005,6(1):15-22.

[14]王来海,赵惠芳:治疗失眠症新药--艾司佐匹克隆.中国药学杂志,2005;40(20): 1597 -1598.

[15]NOBLE S, LANGTRY HD, LAMB HM. Zopiclone,An update of its pharmaccology, clinical efficacy and tolerabillity in the treatment of insonmnia[J]. Drugs,1998,55(2):277-302.

[16]LEESE P,MAIER G,VALCKUS L,et al.Eszopiclone;pharmacokinetic and pharmacodnamic effects of a novel,sedative hypnotic after daytiam administration in healthy subjects[J].Sleep,2002,25(Suppl 1):A45.

[17]Eszopiclone, Drugs of the future, 2003; 28(7): 640-646.

(收稿日期：2009.02.18)