“80后”科研伉俪为GPCR解码

在生命科学领域有一些科学家夫妇，生活中相互照顾，事业上相互扶持，上海药物研究所年轻的科研工作者赵强和吴蓓丽就是如此

“夫妻同心，其利断金”，倘若夫妻双方在同一领域进行科学研究，不仅更容易相互理解沟通，而且往往在研究思路上也可以相互提携扶持。这样的例子在科学界不胜枚举，就像1903年获得诺贝尔物理学奖的皮埃尔居里、玛丽居里夫妇，而他们的女儿伊雷娜・约里奥・居里和丈夫弗雷德里奥・约里奥成为1935年诺贝尔化学奖得主；1947年诺贝尔生理学或医学奖得主是卡尔・科里和格蒂・科里夫妇……

在当今的生命科学领域我们也常常能看到一些科学家夫妇，他们在生活中相互照顾，在事业上相互扶持，共同取得了举世瞩目的成果。上海药物研究所年轻的科研工作者赵强和吴蓓丽也是如此。

分别在中国天津和无锡长大的两人都出身于非学术家庭，攻读博士学位时两人都去了同一所学校，拜在同一位导师门下，又带着年轻人之间的罗曼蒂克故事到了大洋彼岸，最后学有所成一同回国，走进上海药物研究所，开始了一段神奇的GPCR解码之旅。要知道他们所解析的G蛋白偶联受体（GPCR）是与G蛋白有信号连接的一大类受体家族，这是最著名的药物靶标分子家族，一直以来都是科学家们关注的热点之一。

感恩伯乐饶子和

虽然两人颇有默契地说自己在学生时代有些偏科，可是在外界看来他们却是名副其实的学霸。

2001年，吴蓓丽从北师大毕业，以专业第一名的成绩保送进入清华大学生物科学与技术系攻读博士学位，师从饶子和院士学习结构生物学。

第二年，赵强也考进清华，成为吴蓓丽的师弟，也就在那一年，赵强牵起了学姐的手。他说是吴蓓丽踏实、严谨的科研态度深深吸引着自己，而打动吴蓓丽的是赵强的踏实和在科研过程中的奇思妙想。

的确，两人在实验室中的性格有些不同，吴蓓丽能很好地执行导师的想法，对于科研步骤严谨认真，中规中矩。而赵强偶尔会有些新奇想法总想尝试，加上很多男孩的共同气质――进实验室忘换工作服，积极到点吃饭，没少挨导师的批。

但是提起恩师，两人充满感激。吴蓓丽说：“在攻读博士阶段，因为导师――分子生物物理与结构生物学专家饶子和院士的言传身教，我对科学有了新的领悟和追求。他高尚的人品、对科学执著奉献的精神和在科学方面所作出的突出贡献，深深地影响着我、激励着我。饶老师是这个领域的领军人物，在他的指导下，我少走了很多弯路。”

而对于在本科阶段就担任自己班主任的饶子和，赵强感触更深刻，“饶老师对我们这些学生就像对待自己的孩子一样。我们遇到任何问题向他请教，饶老师总会给出建议，但他绝不包办代替，他会让你自己做出选择。上本科的时候他对我们每个人都特别好，从没红过脸，大家毕业的时候他也竭尽全力帮助大家。但当我要选择攻读他的博士学位时，他就很严肃地告诉我，他是一个非常严厉的导师，所以希望我考虑清楚做出选择。”

事实果真如此，实验室里的饶子和是极其严格的，对学生的要求也很高。有时候，赵强在实验室工作了一夜，可是第二天老师进来了解他的试验过程后，对他一顿痛批。那时候的赵强会有委屈，会有不解。直到多年之后，自己当了老师，他才真真切切体会到当年老师的切身感受。

“我记得有这样一句话：‘当你真正理解你父亲的时候，是你自己有了孩子的时候。’一直到我带了自己的几个学生之后，我才真正理解当初饶子和老师为什么要如此严格地要求我们，为什么要不断批评他的学生们。即使你在实验室辛苦了一夜，但是你的试验因为错误的步骤，没有任何意义！这也正印证了‘严师出高徒’这句名言。换位思考太重要了！”赵强说，“在老师身上，我不仅学习了相关领域的实验技能，更深深地被他对科研工作的满腔热情以及严谨的科学态度感染，饶院士一直是我学习的目标和努力的方向。”

2007年，赵强获得博士学位，那时的吴蓓丽已在实验室工作了半年，两人咨询了饶子和的意见后，决定结婚之后加入美国Scripps研究所Raymond Stevens教授的研究组开始博士后学习。Ray Stevens教授是国际著名结构生物学学家，引领国际GPCR 结构生物学研究。而Scripps是美国最著名的生物医学研究所之一，是世界顶尖生物科学研究的圣殿。

药物所是做GPCR的天堂

在美国研究组，他们开始接触膜蛋白相关的实验技术，以及膜蛋白的三维结构解析。值得一提的是，虽然结构生物学是相对较基础的学科，但是饶院士和Ray的实验室都十分注重将基础研究与实际应用相结合。例如，饶院士一直努力发展晶体浸泡技术，以期能够直接通过蛋白质晶体筛选传统中药中有效成分，推动中药现代化研究；而Raymond Stevens教授则着重研究人体内最大的药物靶标G蛋白偶联受体（GPCR）与药物的复合物三维结构，并在此基础上开展药物研发与优化。

提到自己的研究，吴蓓丽总有说不完的话。也许是科研工作给她带来了太多的感悟。“做科研不但要有明确的目标，还要有十年磨一剑的精神，忍得住寂寞，坐得住冷板凳。任何科研的突破都不是一朝一夕的事情，往往需要长期的坚持和努力。”正如曾经指导她博士后工作的Ray Stevens教授所说，“从一开始，吴蓓丽的目标就是解析这两种艾滋病毒共受体的结构并据此阐释其功能，这一明确目标一直激励着她的研究工作。”而在博士后工作期间，吴蓓丽的研究主要集中在CXCR4受体上，并且获得重大成果。

在美国研究所的日子，对于二人来说是相对轻松的，用赵强的话来说，只要管好自己的题目，完成实验就行。

那时候他们有自己的业余生活，他们会一起做饭，周末和朋友去海边BBQ，到了感恩节，圣诞节也会来一场说走就走的旅行。看见吴蓓丽无意中丢了父亲送的紫水晶手链，赵强也会悄悄买来紫水晶和绳子，自己笨拙地一颗一颗穿上，作为惊喜套在妻子的手腕上……

说起这些情景的时候，赵强的脸上一直微笑着，虽然这样的生活很是美好，虽然他们在美国有了不错的工作机会和不菲的收入，但是在2011年，他们毫不犹豫选择了回国。

“国内生物领域、学术界结构解析的研究和应用水平，距离国际水平不是特别远。如今许多新技术层出不穷，而且，每个创新浪潮的生命周期比较短。我们没有必要待在国外，因为利用互联网，我们可以随时和世界各地的专家学者同时交流。这就像一百米的赛跑，即使他现在比我领先五米，但我也能很容易地追赶上他。所以，中国的机会更大，在这里有更大的竞争和挑战，我喜欢刺激，就像我喜欢看赛车比赛一样，速度与激情。”赵强说。

回不回国是选择，回国之后是北京还是上海又是一次选择。相对上海来说，北京是他们俩当年求学的地方，朋友、导师都在这里，但是赵强却做出了一个别样的选择。“我在美国当博士后的导师曾说过，药物所是做GPCR的天堂。因此，从美国回到中国，我选择了上海药物研究所，继续从事结构生物学的研究。当然，我们也征求了饶老师的意见。”

赵强说家里的大事自己做主，小事吴蓓丽说了算，而对于为数不多的大事，选择未来生活和事业的城市赵强做了决定，吴蓓丽没有任何异议，无条件支持。

他们在为梦想打拼

2011年，两人通过中科院“百人计划”走进中科院上海药物研究所。回国之前，他们做了众多设想，但是现实却让他们颇为惊喜，因为现实比他们任何一种设想都要好。刚建立实验室，“百人计划”所提供的资金不够，药物所马上追加预算，购买先进的仪器。

他们也有了自己的第一批博士生，为了让工作尽快进入轨道，为了让学生尽快找到学习氛围和状态，赵强和吴蓓丽将“两点一线”的斗争正式打响，他们努力落实发展自己的研究方向。

回国后的这几年，他们几乎没有属于自己的时间，大部分都在实验室中度过，没有一起做过饭，没有一起去旅行，即使是过年，也只有短短的四天时间，因为实验室的细胞需要传代。一周里的半天假期，吴蓓丽选择健身，赵强会去打一场羽毛球，两个人最浪漫的事就是看一场电影或者宅在家里看赛车。在采访之前，俩人看得最近的一场电影是两个月之前的《灰姑娘》，这是吴蓓丽想起来的，赵强忙得早就记不起来了。而对于35岁的他们来说，生孩子还没有提上日程，因为太忙。

这几年，在学生身上他们投入了大量的精力，看着他们一点一滴地成长，赵强和吴蓓丽比什么都高兴，而他们在科研上的成果，更是让众人吃惊。

艾滋病，是人体的免疫系统被艾滋病病毒（HIV）破坏，使人体对威胁生命的各种病原体丧失了抵抗能力，从而发生多种感染或肿瘤，最后导致死亡的一种严重传染病。要研制有效的抗艾滋病毒感染的新型药物，就必须准确地理解艾滋病毒感染细胞的机制。艾滋病毒攻击人类免疫系统有两个“内应”――被称为共受体的CXCR4和CCR5，艾滋病毒只有在它们的帮助下，才能与细胞膜融合并最终钻入细胞。

那么，是否可以研发一种药物，来阻断HIV与CCR5的结合呢？要实现这个构想，就必须破解CCR5的三维结构，从而弄清楚它和HIV“勾结”的分子机制。然而，其三维结构的解析极具挑战性，长久以来一直困扰着国内外科学家。

早在博士后工作期间，吴蓓丽的研究就主要集中在CXCR4受体上，她取得的重大研究成果――CXCR4的晶体结构于2010年发表在《Science（科学）》杂志上，这些工作为CCR5的结构测定奠定了基础。与CXCR4相比，CCR5的结构解析需要克服更多的困难，但是，凭借解析CXCR4结构的成功经验，吴蓓丽领导她的年轻团队进行了大量的筛选和优化工作，利用一种新的融合蛋白稳定了CCR5蛋白的构象。同时，与上海药物所的蒋华良、柳红和谢欣等三位研究员的研究组在计算机模拟、化合物合成和药理功能筛选等方面进行合作，最终获得了高质量的蛋白质晶体，成功解析了CCR5的三维结构。

2013年9月，吴蓓丽在《Science（科学）》杂志上发表了艾滋病毒共受体――CCR5的晶体结构，该结构有助于进一步深入理解艾滋病毒的感染机制，并揭示了上市药物马拉维（maraviroc）抵抗艾滋病毒感染的作用机制。《Science（科学）》杂志撰稿编辑海伦・皮克斯吉尔称赞这项工作是“GPCR领域的又一个重要里程碑”，并且“为研发更好的HIV治疗方法提供了至关重要的见解”。

吴蓓丽有了自己的成果，赵强丝毫没有落后。“回国之后，我就开始思考应该做哪方面的工作。我们对一系列比较重要的药物靶点进行调研，发现嘌呤能受体P2Y12蛋白很重要。一直以来有很多人在进行这方面的研究。虽然这个受体被发现的时间不长，但靶向该蛋白的药物从很早之前就有，大家都认为它是一个非常重要的药物靶点。当时在GPCR的这一个分支上还没有解析出它的结构，这对于科学和应用都具有比较重要的意义，因此我选择进行这个受体的研究。”赵强说。

时至今日，他们利用现有的成熟的技术平台，不断进行GPCR的研究。赵强和吴蓓丽的联合课题组已经解析出P2Y12和CCR5受体的结构。他们关于P2Y12R与拮抗剂以及激动剂的三维结构作为两篇独立文章同期发表在了《Nature（自然）》上。这是国内研究组极为罕见地在顶级杂志上背靠背同期发表科研论文。这意味着他们努力耕耘在世界结构生物研究领域的核心地带，在国际科研领域争得了一席之地。

赵强说：“GPCR一共有800多个，我们需要做的工作还有很多。目前单独解析一个GPCR的技术已经相对成熟，但解析几个蛋白复合物晶体结构仍十分困难，因此下一步，我们希望能在这方面有所突破。同时，我们也期待与药物所其他老师合作，将已有的结果利用起来，进行药物研发方面的工作。”

对于未来的生活，两人意见一致，在这里，在实验室，一直忙下去……