L-酒石酸托特罗定合成工艺改进

【摘 要】反式肉桂酸与对甲苯酚脱水环合、单甲基化制得3-(2-甲氧基-5-甲氧苯基)-3-苯基丙酸，经（＋）-α-苯乙胺拆分得到（R）-3-(2-甲氧基-5-甲氧苯基)-3-苯基丙酸，再经氯化、胺化、还原、去甲基制得（R）-托特罗定，最后与L-酒石酸成盐，得到抗尿失禁药L-酒石酸托特罗定，总收率21%。

【关键词】托特罗定；毒蕈碱受体拮抗剂；尿失禁；拆分

L-酒石酸托特罗定（tolterodine L-tartate,1），化学名为（R）-N，N-二异丙基-3-（2-羟基-5-甲基苯基）-3-苯基丙胺-L-酒石酸盐，是由Pharmacia&Ujohn公司研发的新型强效毒蕈碱受体拮抗剂，1997年首次在瑞典上市，随后相继在英、美等国上市，临床用于治疗膀胱活动过度患者的尿频、尿急和尿失禁症状。本品吸收迅速、耐受性好、不良反应少，可用于长期治疗。

常用合成路线有两条：先由反式肉桂酸（2）与对甲苯酚（3）在浓硫酸作用下脱水环合，然后用硫酸二甲酯或碘甲烷单甲基化得到（5）。路线一用还原剂（如硼氢化钠等）将（5）的羧基还原成羟基，进而使用对甲基苯甲酰氯酯化、二异丙胺高压或常压胺化得到N，N-二异丙基-3-（2-甲氧基-5-甲基苯基）-3-苯基丙基胺；路线二用二氯亚砜直接氯化（5）的羧基得到酰氯，然后与二异丙胺胺化得到酰胺，再使用还原剂（如硼氢化钾等）还原羰基，得到N，N-二异丙基-3-（2-甲氧基-5-甲基苯基）-3-苯基丙基胺。最后两条路线都进行去甲基化反应（使用氢溴酸、三溴化硼等试剂），得到混旋托特罗定。再经L-酒石酸拆分成盐，得到目的产物（1）。使用路线一合成时，二异丙胺常压胺化耗时很长（4天），高压胺化对设备耐压能力有一定要求（大于0.3MPa），这些都在一定程度上限制了该品种的工业化。路线二使用的原料易得，操作条件温和，对设备要求不高。

本文以路线二为基础，创造性地在合成（5）后首先使用价格低廉的（＋）-α-苯乙胺进行拆分，得到（5）的单旋体（6），然后进行氯化、胺化、还原、去甲基、成盐。该方法大大提高了分子利用率，同时也将从氯化步骤起的各种原料单耗减少了一半，大大降低了原料成本，使该产品工业化的前景更加广阔。

实验部分：安捷伦1200型液相色谱仪（配置HP1314紫外检测器）；申光WRR型熔点仪（上海精密科学仪器有限公司）；申光WZZ-1S型数字式自动旋光仪（上海精密科学仪器有限公司）；日本MT-3型元素分析仪；1750FTIR红外光谱仪；ZAB-HS型质谱仪（英国Micromass公司）；ARX400型超导核磁共振波谱仪（瑞士BRUKER公司）。

各种试剂均为分析纯，购自国药集团化学试剂有限公司。

6-甲基-4-苯基-3，4二氢香豆素（4）

2（148g，1mol）、3（113g，1.05mol）、浓硫酸（22ml）投入500ml反应瓶，搅拌至120～125℃反应6h。降至室温，分掉酸层。加入二氯甲烷（250ml）溶解，经水洗、碳酸钠洗、水洗，无水硫酸钠干燥、过滤，蒸除溶剂，得淡黄色固体4（224g，94.0％）。mp 82.5～83.0℃。

3-（2-甲氧基-5-甲基苯基）-3-苯基丙酸（5）

15％氢氧化钠（680ml）投入2000ml反应瓶，慢慢投入4（214g，0.9mol），全溶后降至15～20℃。慢慢滴加硫酸二甲酯（283g，2.25mol），滴毕，升至80℃反应3h。降至5～10℃，浓盐酸调PH＝2。过滤吸干，滤饼用蒸馏水（1000ml）室温打浆1 h。过滤，滤饼水洗至中性，吸干，90℃真空干燥，得淡黄色粉末5（233g，96.0％）。mp 133.0～133.5℃。

（R）-3-(2-甲氧基-5-甲氧苯基)-3-苯基丙酸（6）

无水乙醇（900ml）、5（227g，0.84mol）投入2000 ml反应瓶，回流全溶，将（＋）-α-苯乙胺（102g，0.84mol）滴加入体系。慢速搅拌慢慢降至0～5℃搅8h。过滤，无水乙醇洗涤滤饼，干燥。所得白色晶体溶于蒸馏水（400ml），浓盐酸调PH＝2。过滤，滤饼水洗至中性，吸干，90℃真空干燥，得白色粉末6（107g，47.0％）。

（R）-N，N-二异丙基-3-（2-甲氧基-5-甲基苯基）-3-苯基丙酰胺（7）

二氯甲烷（500ml）、6（100g，0.37mol）、二氯亚砜（46.4g，0.39mol）投入1000 ml反应瓶，回流6h。降至0℃，慢慢滴加二异丙胺（75g，0.74mol），滴毕，升至20℃搅4h。蒸除溶剂，残液快速搅拌下倒入0～5℃水中，析出固体。过滤，滤饼水洗，干燥，得淡黄色粉末7（106g，81.0%）。

（R）-N，N-二异丙基-3-（2-甲氧基-5-甲基苯基）-3-苯基丙基胺（8）

甲苯（1000ml）、硼氢化钾（66g，1.12mol）、氯化锌（86g，0.56mol）投入2000 ml反应瓶，剧烈搅拌，加入7（100g，0.28mol）的四氢呋喃（350ml）溶液。回流4h，降至室温，过滤，滤液蒸除溶剂。残渣加二氯甲烷（500ml），滤液水洗两次，无水硫酸钠干燥、过滤，蒸除溶剂，得深黄色固体8（78g，82.0%）。

（R）-托特罗定（9）

40％氢溴酸（140ml，1mol）、8（68g，0.2mol）投入500ml反应瓶，搅拌升温，回流5h。降至室温，过滤，滤饼水洗，吸干。将滤饼溶于饱和碳酸钠，二氯甲烷（800ml）分两次萃取，二氯甲烷层水洗两次，无水硫酸钠干燥、过滤，蒸除溶剂，得土黄色膏状固体9（54.7g，84.0%）。

L-酒石酸托特罗定（1）

无水乙醇（400ml）、9（48.8g，0.15mol）、粉末活性炭（1.5g）投入1000ml反应瓶，回流，热滤脱色。滤液再次回流，滴加L-酒石酸（22.5g，0.15mol）。滴毕，慢速搅拌慢慢降至0～5℃，保温搅8h，大量固体析出。过滤，无水乙醇（100ml）分两次洗滤饼，干燥，得白色晶体1纯品（63g，88.0%）。总收率21％，mp 209～210℃，［α］25：＋27.0。（C1，MeOH）（文献：［α］25：＋27.4。）。纯度大于99.5％（HPLC法）。经元素分析、IR、MS、NMR检测结构正确。

参考文献

[1]张景忠，尤启冬，王元. 酒石酸托特罗定合成路线图解[J].中国医药工业杂志，2009，40（4）：314-316.