防己的药理作用及临床应用研究进展

[摘要] 防己，又名粉防己、汉防己，是我国传统常用中药之一，味苦、辛，性寒，具有祛风湿、止痹痛、利水消肿等功效，中医主要用于治疗风湿痹证、水肿、小便不利、脚气肿痛、湿疮肿毒等。防己的主要成分为双苄基异喹啉类生物碱，包括粉防己碱、防己诺林碱等，现代药理学研究发现防己及其主要成分在抗炎、抗病原微生物、抗肿瘤、抗高血压、抗心律失常、抗心肌缺血、抗纤维化、抗矽肺、抑制瘢痕等方面均具有广泛的药理活性，应用前景广阔。临床上常将防己与其他中药组方配伍应用，主要用于治疗类风湿关节炎、心血管疾病、肿瘤、高血压、肝腹水等疾病，取得较好疗效；常用的代表方剂有防己茯苓汤、防己黄芪汤、己椒苈黄丸、宣痹汤、复方汉防己颗粒等。该文对防己的药理作用及临床应用进行了综述，为中药防己的进一步开发利用提供参考。

[关键词] 防己； 药理作用； 临床应用； 类风湿关节炎； 心血管疾病； 肿瘤

[Abstract] Stephania Tetrandrae Radix is one of the common traditional Chinese medicines， which has bitter and pungent taste as well as cold properties. It can subside edema， get rid of rheumatism and relieve pain. Therefore， it is mainly used for the treatment of rheumatism arthralgia， edema， dysuria， athlete's foot， swollen wet sores and other diseases in traditional Chinese medicine（TCM）. Stephania Tetrandrae Radix is mainly composed of dual-benzyl isoquinoline alkaloids， including tetrandrine， fangchinoline and so on. Modern pharmacology research shows that Stephania Tetrandrae Radix and its main components have a wide range of pharmacological activities in the anti-inflammatory， anti-pathogenic microorganisms， anti-tumor， anti-hypertensive， anti-arrhythmic， anti-myocardial ischemia， anti-fibrosis， anti-silicosis， inhibiting scar and other aspects， with broad application prospect. Stephania Tetrandrae Radix is often applied with compatibility of other Chinese medicines in clinically， and has achieved obvious effects in the treatment of rheumatoid arthritis， cardiovascular disease， cancer， hypertension， liver ascites and other diseases. There are some representative prescriptions， such as Fangji Fuling decoction， Fangji huangqi decoction， Jijiao Lizhuang pill， Xuanbi decoction， and compound Hanfangji granule. In this paper， the pharmacological effects and clinical applications of Stephania Tetrandrae Radix in the past ten years were reviewed， providing reference for its further development and application.

[Keywords] Stephania Tetrandrae Radix； pharmacological effects； clinical application； rheumatism arthralgia； anti-inflammatory； rheumatoid arthritis； cardiovascular disease； tumor

防己，又名粉防己、h防己，是传统的常用中药之一，始载于《神农本草经》，一直被作为祛风湿药使用。防己自古以来分为汉防己和木防己两大类，一般习惯所称的汉防己实际上是防己科的粉防己，而不是马兜铃科的汉中防己，商品木防己则为马兜铃科的广防己和汉中防己，有时也包括防己科的木防己。由于“马兜铃酸事件”的发生，广防己被禁用，2015年版《中国药典》也规定了防己的唯一来源：防己为防己科植物粉防己Stephania tetrandra S. Moore的干燥根。防己味苦、辛，性寒，能够利水消肿，祛风湿止痛，主要用于治疗风湿痹证、水肿、小便不利、脚气、湿疮肿毒等。现代研究发现，防己在治疗类风湿关节炎、心血管疾病、肿瘤、高血压、肝腹水等方面具有较好疗效。本文对防己的化学成分、药理作用及临床应用进行综述，为防己进一步的开发与应用提供依据。

2.4 抗肿瘤作用

防己中的粉防己碱对于人肝癌7402细胞、人乳腺癌MCF-7细胞、人宫颈癌HeLa细胞以及人胃癌BGC-823细胞等多种肿瘤细胞均具有明显的抑制增殖和诱导凋亡作用，且其抑制率、凋亡率与时间、浓度呈正相关[12]。Shen 等[13]研究表明，粉防己碱能预防阿霉素诱导MDR1 mRNA和蛋白的表达，抑制NF-κB的DNA活性，抑制P-gp的功能活性，导致细胞内药物的保留和增加细胞对化疗药物联合治疗的恢复，为临床抗肿瘤药物耐药的逆转提供有效的研究方向。刘锦裕等[14]发现人白血病细胞K562/A02用1.0 μmol・L-1的粉防己碱处理后其对ADM的耐药倍数为12.17倍，粉防己碱及其溴化产物均能逆转人白血病细胞K562/A02多药耐药，逆转机制与抑制P-gp的表达、增加细胞内抗肿瘤药物浓度有关，而防己诺林碱可以显著降低紫杉醇在MDR 1-MDCKⅡ细胞上的外排作用，抑制P-gp介导的多药耐药，其抑制转运作用强于同浓度的盐酸维拉帕米[15]。此外，粉防己碱对癌细胞有多种生物活性，包括细胞增殖、血管生成、逆转肿瘤多药耐药和放疗增敏作用增强，是一种很有前景的癌症化疗药物[16]。

2.5 抗纤维化及胶原增生

2.5.1 抗肝纤维化 研究粉防己碱对实验性肝纤维化的作用时发现，各粉防己碱治疗组大鼠肝组织及血清透明质酸（HA）含量、血清谷丙转氨酶活性（ALT）均低于模型φ兆椤3周时治疗组大鼠肝脏细胞变性、坏死及炎细胞浸润程度均显著低于模型组；12周模型组成纤细胞增生达2.8级，治疗组0.84级，VG染色显示12周时模型组已出现肝硬变的病理表现，治疗组肝脏只有胶原纤维增生，但肝小叶形态基本完整。一系列结果表明粉防己碱能保护肝细胞，减少其变性坏死，并减轻肝组织炎症反应，能明显抑制肝内成纤维细胞增生及胶原合成，抑制肝脏细胞外间质合成，从而抗肝纤维化[17]。

2.5.2 抑制瘢痕 瘢痕形成的主要原因是成纤维细胞所致的胶原过度和无序沉淀。成纤维细胞作为瘢痕形成及增生的关键细胞，既是胶原合成的主要细胞，同时还分泌多种生物活性物质，参与瘢痕形成、塑形及增生等生物活动。粉防己碱能够明显抑制皮肤成纤维细胞的生长，抑制细胞外基质的过度产生和积聚，减轻瘢痕增生[18]。付红艺等[19]发现2.0 mg・L-1的粉防己碱对瘢痕成纤维细胞处理48 h即出现典型的细胞凋亡峰。粉防己碱使成纤维细胞发生凋亡，且具有质量浓度和时间依赖性，其抑制瘢痕形成与增生的机制可能与其阻断Ca2+跨膜内流，降低Ca2+浓度，同时抑制磷酸肌醇第二信使系统促肌浆网Ca2+的释放，阻断参与瘢痕形成过程的细胞活性因子的作用等有关。Takahashi等[20]发现粉防己碱可以抑制人Tenon的增殖胶囊成纤维细胞和破骨细胞的分化。此外，Liu等[21]通过对瘢痕成纤维细胞的体外培养，发现粉防己碱可以抑制瘢痕成纤维细胞DNA和胶原的合成，此研究为以后粉防己碱临床预防和治疗瘢痕奠定了基础。

2.5.3 抗矽肺 矽肺（silicosis）是尘肺中最为常见的一种，是由于生产过程中长期吸入大量含游离二氧化硅的粉尘所引起的以肺纤维化改变为主的肺部疾病。迄今，对矽肺尚缺乏可靠而有效的疗法。粉防己碱作为钙通道阻断剂，已在临床中测试，发现有抗矽肺的作用，也有动物实验和临床观察表明，防己中的粉防己碱可减轻纤维化程度，矽肺患者肺部X光片显示肺部阴影缩小[22]。此外，粉防己碱还能减轻氧自由基对肺组织的损害来减轻肺纤维化。党晓敏等[23]通过矽肺大鼠实验发现粉防己碱能够明显改善矽肺大鼠肺泡炎细胞浸润、充血水肿及肺间质纤维化程度，显著降低矽肺大鼠肺系数及全肺干重/体重比值，提高肺组织匀浆总SOD活力，降低总MDA，NO含量，证实粉防己碱对大鼠矽肺有治疗作用，其作用机制与降低自由基水平有关。

3 临床应用

防己作为常用中药，具有祛风湿、止痛、利水消肿之功效，临床上常将其与其他中药配伍组方应用，代表方剂有防己茯苓汤、防己黄芪汤、己椒苈黄丸、宣痹汤、复方汉防己颗粒等。

3.1 防己茯苓汤

防己茯苓汤由防己、 黄芪、桂枝、 茯苓、甘草组成，方出东汉张仲景《金匮要略》：“皮水为病，四肢肿，水气在皮肤中，四肢聂聂动者，防已茯苓汤主之。”现临床主要用此方治疗各种水肿、慢性心衰、痛风性关节炎、类风湿关节炎、下肢深静脉血栓后遗症等，疗效颇佳。

常通玮[24]应用防己茯苓汤加减治疗肝硬化腹水、慢性肾功能衰竭、肺心病伴心功能不全，并认为该方对于以水肿为主症，属气（阳）虚者，疗效最佳。王卫红[25]则用防己茯苓汤加减治疗妊娠性水肿、肾源性水肿、心源性水肿，取得了满意的效果。谭畅等[26]用42例类风湿关节炎患者探讨防己茯苓汤加味治疗类风湿关节炎的临床疗效，发现口服防己茯苓汤组总有效率为86%，对照组（口服甲氨蝶呤片）总有效率为56%，防己茯苓汤加味治疗类风湿关节炎的效果明显优于口服甲氨蝶呤组，值得推广应用。李浩杰等[27]用防己茯苓汤治疗下肢深静脉血栓后遗症60例，临床结果显示治愈3例，显效47例，进步6例，总有效率93.33%，治疗前后下肢体周径差，纤维蛋白原、血浆黏度及全血黏度（高切）均下降，差异具有显著性。

3.2 防己黄芪汤

防己黄芪汤由防己、黄芪、甘草、白术组成，出自《金匮要略》，主治风水或风湿，能够益气祛风，健脾利水。现临床主要用于治疗风湿性关节炎、类风湿关节炎、风湿性心脏病、慢性心衰、继发性高血压、慢性肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、肾病综合征、慢性肾功能不全、痛风、高血脂、肥胖症、内脏脂肪肥胖型糖尿病、肝硬化、慢性腹泻、呼吸系统疾病及特发性水肿。

华英[28]以防己黄芪汤合四物汤治疗类风湿性关节炎，取得了较好的临床效果。林某，72岁，双手关节对称肿痛2年，服用甲氨蝶呤4周后，症状无明显改善，经检查发现类风湿性因子RF为450 IU・L-1，西医诊断为类风湿性关节炎，中医诊断为痹证，证属气虚血瘀；服用防己黄芪汤合四物汤加减14剂后复查，发现类风湿性因子降为300 IU・L-1。关某，68岁，四肢关节对称性肿痛2月，经查血沉62 mm・h-1，CPR 60 mg，RF 270 IU・L-1，抗CCP抗体阳性，X线示双手关节间隙狭窄，西医诊断为类风湿性关节炎；服用防己黄芪汤合四物汤加减7剂后，关节红热消失，肿痛减轻，复查血沉，CRP，RF均下降。陈桂香[29]临床观察发现，防己黄芪汤合独活寄生汤加减治疗类风湿关节炎能够改善主要症状，减少不良反应发生率，疗效确切，安全性好。包艳杰等[30]对34例难治性肾病综合征采用防己黄芪汤合胃苓汤加减治疗，发现疗效优于单纯氯沙坦治疗，且标本兼治，不易复发，值得进一步研究推广。高新祥[31]用防己黄芪汤治疗踝部骨折后肿胀100例，其中显效65例，有效27例，无效8例，总有效率92%。刘茜[32]临床试验证明防己黄芪汤加减治疗稳定型心绞痛，能减轻或消除临床症状，提高患者生存质量，改善心肌供血，降低心肌耗氧量，降低血脂，改善血液流变学，治疗后总有效率为83.3%，改善中医证候总有效率为83.