联合免疫抑制剂治疗儿童SAA的不良反应及其对策

联合免疫抑制剂治疗儿童saa的不良反应及其对策

【关键词】 贫血，再生障碍性;免疫抑制剂;药物疗法,联合;不良反应

【摘要】 目的 观察抗胸腺细胞免疫球蛋白(atg)、环孢素(csa)和大剂量丙种球蛋白(hdivig)联合免疫抑制治疗儿童重型再生障碍性贫血(saa)的不良反应及其对策。方法 采用atg+csa+hdivig治疗saa儿童22例，对其临床资料进行分析。结果 联合免疫抑制治疗22例saa儿童中，有效率和显效率分别为81.8%(18/22)和72.7%(16/22),18例病儿发生不同程度感染，3例于atg用药期间出现过敏反应，3例发生血清病反应，5例出现治疗相关鼻衄(其中2例同时并发肉眼血尿)，5例发生继发性糖尿病，7例出现高血压，8例病人出现低蛋白血症，4例发生低钾、低钙、低镁血症，4例出现牙龈增生，随访期内均未发现克隆性疾病及股骨头无菌性坏死。结论 联合免疫抑制治疗作为儿童saa主要治疗手段之一，临床有效率高，副作用主要为感染、糖皮质激素相关副作用及血清病。感染的综合治疗、糖皮质激素的优化应用对副作用的防治有极其重要的价值。

【关键词】 贫血，再生障碍性;免疫抑制剂;药物疗法,联合;不良反应

adverse reaction and countermeasure of combined immunosuppressive therapy for severe aplastic anemia in children wang gao?yan, li xue?rong, zhao yan?xia, et al (department of pediatric hematology, the affiliated hospital of qingdao university medical college, qingdao 266003, china); [abstract] objective to investigate the adverse reaction and its countermeasure of combined immunosuppressive (cis) therapy with antithymocyte globulin (atg), cyclosporine a (csa), and high?dose intravenous immunoglobulin (hdivig) for severe aplastic anemia (saa) in children. methods co?therapy of atg+csa+hdivig for 22 children with saa was undertaken, their clinical records analyzed. results of 22 kids treated, the response and excellence rates were 81.8% and 72.7%, respectively. the untoward effects during medication were: various extents of infection (18 cases); allergic response to tgg (3); serum sickness reaction (3); therapy?related epistaxis (5), two of them accompanied by gross hematuria; secondary diabetes (5); hypoproteinemia (8); hypokalemia, hypocalcemia and hypomagnesemia (4); and gingival hyperplasia (4). no clonal conditions or aseptic necrosis of femur head were found at follow?up. conclusion combined immunosuppressive therapy is one of the main re?gimens for severe aplastic anemia in children with high response, the side effects were mainly infection, glucocorticoids?related side effects and serum sickness. co?therapy of infection and optimized application of glucocorticoids are vitally important in the prevention and cure of the untoward events.

[key words] anemia, aplastic; immunosuppressive agent; drug therapy, combination; adverse reaction

再生障碍性贫血(aa)病人骨髓造血功能衰竭的发生、发展与细胞免疫紊乱，特别是t细胞数量及功能的异常密切相关[1?2]。对于重型aa(saa)，目前以造血干细胞移植及联合免疫抑制剂治疗作为主要治疗手段。近年来联合免疫抑制(cis)治疗极大改善了saa病人的预后[3]，但其不良反应较多，saa儿童的不良反应发生规律及防治措施等仍有待探讨。2004年5月—2009年12月，我院应用抗胸腺细胞免疫球蛋白(atg)、环孢素(csa)和大剂量丙种球蛋白(hdivig)联合治疗saa儿童22例，本研究对其不良反应进行总结，探讨其发生规律及防治措施，以期取得更好的临床疗效，提高病儿生存质量。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

22例saa病儿均符合1987年第四届全国aa学术会议修订的急性aa诊断标准及分型标准[4]。22例中，男9例，女13例;年龄3～14岁，中位年龄7.5岁;随访时间3～48个月，中位随访时间19个月; saa?ⅰ型19例， saa?ⅱ型 3例。

1.2 治疗方案

atg(德国 fresenius公司或北京天坛生物制品股份有限公司)： 2.5～5.0 mg/(kg·d),静脉滴注，持续6 h以上，连用5 d。csa (华北制药厂产品)： 4～6 mg/(kg·d)，分早晚2次口服，治疗中定期监测csa血药浓度，并根据血药浓度调整csa剂量，最多不超过10 mg/(kg·d)，使csa血药浓度维持在200～400 μg/l，显效后以原剂量巩固治疗3～6个月，再渐减到维持量0.5～2.0 mg/(kg·d),继续治疗6～12个月以上，以最低有效量长期维持。hdivig：每次1 g/kg静脉滴注，每4周1次，共6～8次。同时，辅以造血因子g?csf或gm?csf 5 μg/(kg·d)，皮下注射，每天1次,至中性粒细胞绝对计数(anc)大于1.0×109/l。并口服达那唑、叶酸、vit b12及再障生血片等。

1.3 不良反应防治

1.3.1 感染预防 病儿cis治疗开始前至骨髓造血功能恢复期间，置简易层流床内;对口腔、皮肤及肛周护理。cis治疗前充分治疗感染及清除潜在感染灶。复方磺胺甲唑预防卡氏肺囊虫感染。一旦出现感染，积极寻找病原学证据，综合治疗。

1.3.2 过敏反应及血清病的预防 atg用药开始时先以1 d总量的1/10量行静脉过敏试验，并于atg治疗前1 h肌注异丙嗪0.5～1.0 mg/kg，连用5 d，同时于atg治疗前1 h静脉滴注甲泼尼龙，并于atg用药时维持，起始量10～15 mg/(kg·d)，每连用3 d减半量，直至剂量为1 mg/(kg·d)，维持1周后改泼尼松口服1个月，渐减量至停用。如发生过敏反应，则减慢或暂停atg用药，并改用大剂量甲泼尼龙20～30 mg/(kg·d)冲击治疗，疗程不超过3 d，随后渐减量。如发生血清病则应用地塞米松0.2～0.3 mg/(kg·d)静脉滴注，病情控制后改泼尼松口服，后逐渐减量。

1.3.3 护肝及预防应激性溃疡 还原型谷胱甘肽及易善复护肝治疗;低蛋白血症可酌情输注清蛋白;大剂量糖皮质激素应用期间，静脉应用奥美拉唑预防应激性溃疡并随激素减量而减量。

1.3.4 预防骨质脱钙及低钙血症 糖皮质激素应用期间给予活性vit d及钙剂。

1.3.5 高血压及糖尿病的防治 应用糖皮质激素期间，卡托普利预防高血压，必要时加用缓释硝苯地平。用药期间尽量减少葡萄糖静脉应用，发生高糖血症时适当饮食控制，必要时给予胰岛素治疗。

1.4 不良反应观察

观察感染、过敏反应等指标。

2 结 果

2.1 临床疗效

基本治愈11例，缓解5例，明显进步2例，无效4例。无效病例中，因经济原因放弃治疗死亡2例，死亡原因为感染及出血，总有效率81.8%(18/22)，显效率72.7%(16/22)。3例saa?ⅱ型病儿皆有效，其中2例基本治愈，1例明显进步。

2.2 不良反应及转归

2.2.1 感染 住院治疗期间有18例病儿发生不同程度感染。感染发生于治疗后25～160 d，绝大多数发生于治疗后1～3个月。8例病儿轻症感染，包括上呼吸道感染、局部皮肤感染等;10例病儿有较重感染，大多为混合感染，部分病儿有重复感染，其中肺炎8例，包括临床诊断真菌性肺炎5例，败血症6例(其中血培养肺炎克雷伯菌1例，铜绿假单胞菌1例，大肠埃希菌1例)，泌尿系感染2例(尿培养大肠杆菌1例，屎肠球菌1例)，肛周感染1例。本研究中，口腔感染常见，多数程度轻微。明显口腔感染6例，其中3例较为严重，口腔黏膜或舌苔呈黑色或黄白色，有的舌体增厚伴有出血，经分泌物培养为真菌、细菌或二者混合感染，病程迁延。所有感染病儿经联合广谱抗生素及抗真菌治疗后17例痊愈，1例因经济原因自动放弃治疗，出院后死亡。

2.2.2 过敏反应 atg治疗期间3例出现过敏反应，表现为发热、皮疹、瘙痒、胸闷，给予常规剂量甲泼尼龙或异丙嗪、开瑞坦等抗过敏治疗并减慢atg输注速度完成治疗，未发生严重过敏反应。

2.2.3 血清病反应 3例病儿于应用atg后2～4周出现血清病反应，表现为皮疹、发热、寒战、关节酸痛、毛细血管渗漏综合征、血小板迅速下降等。给予糖皮质激素治疗后症状明显好转痊愈。

2.2.4 治疗相关出血 atg用药期间5例出现鼻衄，并有2例并发肉眼血尿，输注辐照血小板后出血停止，未发生致命性大出血。

2.2.5 继发性糖尿病 治疗期间5例发生糖尿病，其中1例发生于单纯疱疹病毒感染后，且其母亲患有甲状腺功能亢进，1例发生于血清病毛细血管渗漏综合征治疗过程中。5例病人均给予糖尿病饮食，3例加用胰岛素治疗，4例病儿血糖恢复正常，1例因经济原因放弃治疗，出院后因颅内出血死亡。

2.2.6 心血管系统不良反应 csa及甲泼尼龙治疗期间7例出现高血压，多数病儿较轻，给予卡托普利及硝苯地平治疗后均得到有效控制。仅1例发生高血压脑病，经及时降血压、抗惊厥、降颅压减轻脑水肿等综合治疗痊愈。

2.2.7 电解质紊乱 发生电解质紊乱4例， 2例为低钾血症，2例为低钙血症，其中1例并发低镁血症。2例发生低钙惊厥，给予补充电解质对症治疗后短时间内好转。

2.2.8 其他 2例出现一过性alt和ast升高，给予csa减量并加强护肝治疗后恢复; 8例病人有低蛋白血症，3例出现下肢水肿，1例同时并发腹水，给予利尿及清蛋白输注后，症状均改善。未见肾功能损害。3例双手震颤，补充电解质或csa减量后好转。5例出现上消化道反应，3例出现多毛，4例出现明显齿龈增生，1例出现肌肉痛。约1/3病儿大剂量糖皮质激素用药期间发生窦性心动过缓，病儿无自觉症状。几乎全部病儿出现库欣貌，停用糖皮质激素后好转。均未见上消化道出血、股骨头无菌性坏死、缺血性骨坏死、精神异常等。atg治疗远期并发症，如夜间阵发性血红蛋白尿(pnh)、骨髓增生异常综合征(mds)和急性白血病(al)等克隆性疾病随访中尚未发现。齐鲁医学杂志2010年10月第25卷第5期 med j qilu, october 2010, vol.25, no.5

3 讨 论

我国属再生障碍性贫血高发地区，儿童年发病率2/10万，并呈递增趋势。saa病情重，进展快，病死率高。目前，cis是saa治疗的重要方式，其疗效与造血干细胞移植相当[5]，其中 atg+csa是最重要的药物组合，具有不可替代的优势。相对于造血干细胞移植，cis治疗不良反应可承受，但仍相当明显，不良反应的防治对cis治疗的成败至关重要。

本研究中，采用atg+csa+hdivig联合免疫抑制治疗儿童saa，有效率和显效率分别达到81.8%、72.7%，与文献报道相当，显示了多药联合治疗儿童saa的优越性。其不良反应主要是感染、atg过敏反应及血清病、出血、继发糖尿病、高血压、电解质紊乱等。在给予及时预防、恰当处理后，绝大多数可控制。

cis治疗的重要不良反应之一是重症感染，其发生率最高，也最难控制，往往决定着治疗的成败。本研究中， 81.8%的病儿发生明确感染，较重感染占半数以上，感染部位包括败血症及肺部、泌尿道、消化道感染，另外口腔黏膜感染常见，且病程迁延，病原常为条件致病菌。经过综合治疗后，感染几乎全部治愈。cis的另一重要不良反应是atg过敏反应和血清病。atg是异种动物蛋白类免疫抑制剂，其主要不良反应为过敏反应、血清病、免疫损伤致plt进一步下降和免疫功能抑制等。因此，在治疗前必须行静脉过敏试验，并给予足量糖皮质激素及其他抗过敏药物预防过敏反应，及时酌情输注单采plt。应用atg后2～8周出现发热，如伴有充血性皮疹、关节痛等，而无明显感染征象，要高度怀疑血清病的可能，红细胞沉降率增快、补体降低进一步支持血清病的存在。糖皮质激素应用在过敏反应和血清病的防治中有重要意义。本研究中，过敏反应和血清病发生率较低，时间也稍迟，考虑与预防性应用较大剂量甲泼尼龙有关。

csa的主要不良反应为肝肾功能损害、高血压、多毛症、手震颤、齿龈增生等，均为可逆性，多与剂量过大或血浓度过高有关。因此，在治疗过程中必须定期检测药物血浓度，及时调整使用药物剂量，使其维持在理想稳态治疗浓度范围，当血药浓度>500 μg/l时，可增加肾毒性及其他不良反应。由于较好地检测csa血药浓度并调整剂量，以及护肝药物的预防性应用，本组未出现明显肝肾功能损害。hdivig治疗中偶见过敏反应，目前尚未见其他严重不良反应的报道。

糖皮质激素的应用在cis治疗中有重要作用，但长期大量应用副作用较大。不良反应有感染、高血压、高糖血症、电解质紊乱、上消化道出血、心律失常、股骨头无菌性坏死、精神异常等。本组病儿继发性糖尿病发生率较高，部分与血清病需要延长糖皮质激素疗程有关。高血压、电解质紊乱、低蛋白血症等不良反应程度重时也可发生危险。这些观察结果提示，在今后的cis治疗中应减少糖皮质激素用量，尤其要控制疗程，以尽量降低不良反应发生率。

在支持治疗方面，任何有效治疗的起效时间至少2～3个月，且有效者血常规指标恢复也需一定过程，在此期间saa仍受到严重感染和出血的威胁。因此，必要时成分输血、积极控制感染和出血、酌情使用粒系和粒单系集落刺激因子，尽可能使病儿度过危险期，等待有效治疗后的造血功能重建和血常规指标的恢复。

总之，cis对小儿saa有较好疗效，与骨髓移植相比，疗效相当，可作为目前无hla相合供髓saa病儿的一线治疗方式。上述cis治疗的不良反应程度多数相对较轻，且控制良好，安全性优于骨髓移植。但cis疗法不良反应发生率仍较高，治疗方案的日渐优化将进一步提高疗效并改善病儿生活质量。

【参考文献】

[1]geissler k. pathophysiology and treatment of aplastic anemia[j]. wien klin wochenschr, 2003,115(13214)：444?450.

[2]kaito k, otsubo h, usul n, et al. th1/th2 lymphocyte balance in patients with aplastic anemia[j]. jap j clin pathol, 2004,52(7)：569?573.

[3]伍卿,刘瑛,刘晓艳,等. 多种免疫抑制剂联合治疗儿童急性再生障碍性贫血[j]. 实用儿科临床杂志, 2006,21(15):1025?1026.

[4]张之南. 血液病诊断及疗效标准[m]. 2版.北京:人民卫生出版社, 1998：33?38.[5]rosenfeld s, follmann d, nunez o, et al. antithymocyte and cyclosporine for severe aplastic anemia：association between hematologic response and long?term outcome[j]. jama, 2003,289(9)：1130?1135.