六味地黄丸(汤)及其加减方治疗糖尿病肾脏病的系统评价

摘 要：目的：系统评价六味地黄丸（汤）及其加减方治疗糖尿病肾脏病（DKD）的疗效及安全性。方法：计算机检索Cochrane图书馆临床对照试验库、MEDLINE、中国期刊全文数据库（CNKI），中国生物医学文献数据库和中文科技期刊全文数据库等。收集六味地黄丸（汤）及其加减方治疗糖尿病肾脏病的随机或半随机对照试验。由两名研究者独立选择试验、提取资料，并按照Cochrane系统评价的方法评价纳入研究的质量和提取有效数据，而后应用RevMan 5.0.24软件进行Meta分析。结果：共纳入20篇文献，共计1318例患者。大部分试验方法质量学较低且样本含量小。“漏斗图”呈不对称分布，提示可能存在发表偏倚及试验方法质量低下，发表偏倚提示阴性结果的试验可能未发表。结论：六味地黄丸（汤）及其加减方可能是一种相对安全和有效治疗糖尿病肾脏病的药物。由于纳入试验方法质量低下和可能存在发表偏倚，使本系统评价的证据强度不足，有待进一步进行大样本、高质量的多中心随机双盲对照试验来证实。

关键词：地黄丸（汤）；糖尿病肾脏病；系统评价；随机对照试验；Meta分析

中图分类号：R285.5 文献标识码：A 文章编号：1673-7717（2011）04-0726-03

Systematic Assessment of Liuwei Dihuang Decoction and Its Additional and

Subtractive Recipes in Treating Diabetic Renopathy

QU Zhi-cheng,ZHAO Jin-xi,WANG Shi-dong,JIN Jian-ning,PANG Bo,GONG Qing,ZHOU Xin,LI Jing, FU Qiang

（Beijing University of Chinese Medicine Dongzhimen Hospital,Beijing 100700,China）

Abstract:Objective:The objective was to systematically assess curative effect and security of Liuwei Dihuang decoction and its additional and subtractive recipes in treating diabetic renopathy （DKD）.Methods:Computer search in clinical checking experimental storehouse of Cochrane library, MEDLINE, CNKI, China biomedicine literature database and Chinese science and technology periodical full text database and so on.Collect stochastic or half stochastic checking experiments in treating diabetic renopathy by Liuwei Dihuang decoction and its additional and subtractive recipes. Independent sampling test, extraction of material, assessment of the quality of integrated research and extraction of valid data were done according to the Cochrane system. Then the Meta analysis was carried out with the RevMan 5.0.24 software by two researchers.Results:Altogether integrates 20 literatures, totally 1318 patients. Majority of testing methods are low in quality study, and the sample content is small.Asymmetrical distributes of the funnel chart' indicates that publication dominance exists and the quality of testing methods are low. The publication dominance indicates that experiments of negative results have not been possibly published.Conclusion:Liuwei Dihuang decoction and its additional and subtractive recipes may be one kind of relative safe and effective medicine in treating diabetic renopathy. Due to publication dominance existing and the low quality of testing methods, the intensity of evidence of this systematic assessment was insufficient. Further research on big sample, high quality, multi-centers,stochastic, and double blind checking experiments are needed.

Key words:Liuwei Dihuang decoctionDiabetic renopathySystematic assessmentStochastic checking experimentMeta analysis

糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）是指临床考虑由糖尿病引起的肾脏病变，为糖尿病常见的慢性并发症。如经肾穿刺病理检查证实，则称为糖尿病肾小球病变。病理上早期表现为肾小球系膜基质增生，形成结节状硬化；后期表现为肾小球、肾小管间质纤维化。临床上主要表现为蛋白尿、水肿、高血压、肾功能不全，部分患者发展为终末期肾衰竭。目前临床针对糖尿病肾脏病采用的基础治疗以饮食管理，控制血压、血糖，调节血脂治疗为主。针对危险因素给予相应措施干预，可延缓和减少大量蛋白尿的产生，防止肾脏进一步损害。

六味地黄丸（汤）出自宋代钱乙《小儿药证直诀》，其将《金匮要略》中肾气丸减肉桂、附子，由熟地、山茱萸、山药、泽泻、牡丹皮、茯苓组成。现代研究认为六味地黄丸（汤）中含有的地黄低聚糖以及齐墩果酸、山药的粗提物均能有效降糖；齐墩果酸和泽泻中含有的萜类物质能降低血脂；地黄的钙离子拮抗作用、丹皮酚可以对抗由于N0分泌减少所引起的血流动力学的改变；萜类物质能增强网状内皮系统活性对血流动力有一定程度的改善【sup】［1］【/sup】。目前临床有许多有关六味地黄丸（汤）及其加减方治疗糖尿病肾脏病的小样本随机对照试验，但由于样本量偏小，检验效能偏低，其结果的可靠性不高。因此有必要对六味地黄丸（汤）及其加减方治疗糖尿病肾脏病的随机和半随机试验进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 所有关于六味地黄丸（汤）及其加减方与安慰剂、空白对照或其它药物相比较，治疗糖尿病肾脏病的随机、半随机对照试验，无论是否采用盲法，不受语种及发表类型限制。

1.1.2 研究对象 ①诊断标准：糖尿病的诊断均符合WHO（1980、1985、1999年）或ADA（1997年）的诊断标准，糖尿病肾脏病根据Mogensen诊断和分期标准，不受糖尿病类型、年龄、性别、病程及种族的限制；②尿白蛋白排泄率（UAER）、24小时尿蛋白定量或血清肌酐（Scr）升高，肌酐清除率（Ccr）降低；③疗程≥4周；④排除原发性肾脏疾病、严重的心血管及肝脏疾病等。

1.1.3 干预措施 试验组：六味地黄丸（汤）及其加减方（剂型、剂量、用法不限，疗程≥4周）；对照组：采用空白对照或阳性药物对照，其他干预措施如常规治疗和（或）其他药物等在两组间一致。

1.1.4 结局指标 尿白蛋白排泄率（UAER）、24小时尿蛋白定量（UTP）、血清肌酐（Scr）；空腹血糖（FBG）、甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、有效率及不良反应。

1.2 资料检索

计算机检索Cochrane图书馆临床对照试验库（2010年第1期）、MEDLINE（1990.1-2010.8）、中国期刊全文数据库（CNKI）（1990.1-2010.8）、中国生物医学文献数据库（CBM）（1990.1-2010.8）、中文科技期刊全文数据库（VIP）（1990.1-2010.8）。

1.3 质量评价和数据提取

文献质量评价采用Cochrane协作网系统评价员手册4.2.2版本评价纳入研究的质量。由两名研究者独立筛选文献、评价文献质量、提取数据并交叉核对，不同意见与第三方讨论解决。如果文中信息不全或信息不清楚，设法与原始研究作者联系获取信息。

1.4 统计分析

1.4.1 预设亚组 根据糖尿病肾脏病分期不同进行分组。

1.4.2 Meta分析 采用Cochrane协作网RevMan 5.0.25版本软件进行统计分析。二分类变量采用Peto-比数比（Peto OR）及其95%CI为效应量，计量资料采用均数差（MD）及其95%CI表示；当测量单位不同时，则选择标化均数差（SMD）及其95%CI。采用χ【sup】2【/sup】检验，检验各研究间的异质性。

2 结 果

2.1 文献筛选结果

初检出相关文献145篇。通过阅读题目、摘要，以及查阅全文，有125篇因研究目的与本系统评价不符、或为综述、动物实验、非RCT试验、同一研究等而被排除，最终纳入20篇RCT文献【sup】【/sup】［2-21］，均为中文文献。

2.2 纳入研究的基本特征

2.2.1 研究对象 所纳入试验均在中国大陆进行，包括1318例糖尿病肾脏病患者，其中治疗组684例，对照组634例，均为中国人。除2篇文献【sup】【/sup】［5,12］外，18篇文献都提供了男性和女性患者的具体数据。有10个试验【sup】【/sup】［5-9,12，15-17,19］具体说明了纳入病例的糖尿病分型，均为2型糖尿病患者。有19篇文献交代了糖尿病肾脏病分期，其中9篇【sup】【/sup】［6,7,11-15，18,19］为Ⅲ期，3篇【sup】【/sup】［1,2,16］为糖肾Ⅳ期，4篇【sup】【/sup】［4,17,20,21］为合并糖肾Ⅲ、Ⅳ期。7篇文献交代了随机分配方法，其中4篇【sup】【/sup】［11,14,17,20］采用随机数字表、1篇【sup】［10］【/sup】采用时间先后顺序、1篇【sup】［7］【/sup】采用单启法、1篇【sup】［8］【/sup】采用抽签法。20篇文献均未提及盲法及分配隐藏。20篇文献均未提及试验后随访。3篇【sup】【/sup】［7,20,21］文献提及试验过程中是否存在患者脱落，其余17篇未提及。3篇文献【sup】【/sup】［7,14,19］提及试验过程中是否存在不良事件，其余17篇未提及。20篇文献均提及基线比较且两组间基线相似性均较好。20篇文献均未提及与糖尿病肾脏病相关的病死率及终末期肾病的生存率等远期指标。

2.2.2 干预措施 所有纳入20个试验中，17个试验组【sup】【/sup】［2-5,8,9，11-13，15-21］干预措施为基础治疗+六味地黄丸（汤）加减，另3个试验组【sup】【/sup】［7,10,14］为基础治疗+六味地黄（丸）汤加减+ACEI/ARB药物。11个对照组【sup】【/sup】［2,4,8,9,11，15,16,18-21］干预措施为基础治疗，8个对照组【sup】【/sup】［3,5-7，10,12-14］干预措施为基础治疗 +ACEI/ARB药物，1个对照组【sup】［17］【/sup】干预措施为基础治疗+肾炎康复片。所涉及试验观察周期为4周～4个月。

2.3 疗效分析结果

2.3.1 疗效评价 有18个试验【sup】【/sup】［2-8,11-21］进行了试验组与对照组的疗效评价。试验组患者617人，对照组576人。异质性检验P0.88，I【sup】2【/sup】0%，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，差异有统计学意义（总体效应检验P＜0.00001，OR4.08，95%CI［3.12，5.32］），说明试验组总体疗效优于对照组。

2.3.2 主要指标（1）24h尿蛋白定量（24hUTP） 有11个试验【sup】【/sup】［2-4,7,9,10，15,16,19-21］比较了试验组与对照组对24小时UTP的影响。试验组333例，对照组294例。各研究间异质性有统计学意义（P＜0.00001，I【sup】2【/sup】90%），考虑异质性可能与各研究包括不同期的糖尿病肾脏病患者有关系，进行亚组分析：

①4个研究【sup】【/sup】［7,15,19,21］纳入了糖尿病肾脏病Ⅲ期患者，各研究间异质性仍有统计学意义（P0.007，I【sup】2【/sup】75%）。由于各试验具有临床同质性（患者年龄、性别、病程基线情况等在两组间基本一致），故采用随机效应模型进行效应量合并。Meta分析结果显示组间差异有统计学意义［SMD-1.30，95%CI（-1.87，-0.72），P＜0.0001］。

②5个研究【sup】【/sup】［2,3,16,20,21］纳入了糖尿病肾脏病Ⅳ期患者。各研究间异质性仍有统计学意义（P＜0.00001，I【sup】2【/sup】86%）。采用随机效应模型进行效应量合并。Meta分析结果显示组间差异有统计学意义［WMD-0.60，95%CI（-0.94，-0.26），P0.0006］。

（2）尿微量白蛋白排泄率（UAER） 有6个试验【sup】【/sup】［4,5,9,11,18,19］比较了试验组与对照组对尿微量白蛋白排泄率的影响。试验组220例，对照组198例。各研究间异质性有统计学意义（P＜0.00001，I【sup】2【/sup】90%），考虑异质性可能与各研究包括不同期的糖尿病肾脏病患者有关系，进行亚组分析：

①4个研究【sup】【/sup】［9,11,18,19］纳入了糖尿病肾脏病Ⅲ期患者。各研究间异质性仍有统计学意义（P＜0.00001，I【sup】2【/sup】92%）。由于各试验具有临床同质性（患者年龄、性别、病程基线情况等在两组间基本一致），故采用随机效应模型进行效应量合并。Meta分析结果显示组间差异有统计学意义［WMD-31.81，95%CI（-48.20，-15.43），P0.0001］。

②2个研究【sup】［4,5］【/sup】纳入了糖尿病肾脏病Ⅲ期及Ⅳ期患者。研究间异质性仍有统计学意义（P＜0.00001，I【sup】2【/sup】97%）。采用随机效应模型进行效应量合并。Meta分析结果显示组间差异无统计学意义［WMD-25.67，95%CI（-56.23，4.88），P0.10］。

（3）血清肌酐（Scr） 7个试验【sup】【/sup】［3,4,7,9,13,15,16］进行了试验组与对照组对降低糖尿病肾脏病患者血清肌酐水平的疗效比较，试验组245例，对照组210例。各研究间异质性有统计学意义（P＜0.00001，I【sup】2【/sup】99%）。考虑异质性可能与各研究包括不同期的糖尿病肾脏病有关，进行亚组分析：

①3个研究【sup】【/sup】［7,9,13］纳入了糖尿病肾脏病Ⅲ期患者，各研究间异质性无统计学意义（P0.89，I【sup】2【/sup】0%），故采用固定效应模型进行合并。Meta分析结果显示组间差异没有统计学意义［WMD-0.16，95%CI（-2.88，2.56），P0.91］。

②3个研究【sup】【/sup】［4,9,16］纳入了糖尿病肾脏病IV期患者。各研究间异质性仍有统计学意义（P＜0.00001，I【sup】2【/sup】85%）。由于各个试验具有临床同质性（患者年龄、性别、病程基线情况等在两组间基本一致），故采用随机效应模型进行合并。Meta分析结果示差异有统计学意义［SMD-32.06，95%CI（-53.96，-10.16），P0.004］。

2.3.3 次要指标 见表1。

表1 次要指标

2.3.4 六味地黄丸（汤）及其加减方+常规治疗 VS ACEI/ARB+常规治疗 见表2。

表2 治疗后指标

3 结 论

糖尿病肾脏病是糖尿病患者最常见的慢性微血管并发症之一。临床早期表现为尿中排出微量白蛋白，继之出现临床蛋白尿，最后进展为慢性肾功能不全。蛋白尿是肾脏损伤的一个重要标识【sup】［22］【/sup】，本研究结果显示，六味地黄丸（汤）加减联合常规治疗可以降低患者24小时尿蛋白、Ⅲ期患者尿白蛋白排泄率及Ⅳ期患者血肌酐，表明六味地黄丸（汤）加减联合常规治疗可以改善患者的肾功能。研究证据表明，高脂血症能影响肾脏局部血液动力学，促进肾小球硬化，且糖尿病患者血脂异常能加速本病的进展，糖尿病肾脏病患者积极控制高血脂能改善蛋白尿，延缓肾功能损伤的进展【sup】［23］【/sup】。本研究结果显示，六味地黄丸（汤）加减联合常规治疗能降低患者甘油三酯及胆固醇水平，进而可防止肾小球硬化。

本系统评价结果：①基础治疗合用六味地黄丸（汤）及其加减方的中西医治疗在一定程度上可以减少早期和临床期糖尿病肾脏病患者的24小时尿蛋白定量，降低Ⅳ期患者血肌酐，可在一定程度上改善患者的肾功能。对糖尿病肾脏病患者的甘油三酯、胆固醇有降低；可更好控制糖尿病肾脏病患者空腹血糖及糖化血红蛋白。②六味地黄丸（汤）及其加减方与ACEI/ARB类药物相比，降低尿白蛋白排泄率、甘油三酯、胆固醇作用可能强于ACEI/ARB类药物，而降低血清肌酐与ACEI/ARB类药物作用相似。由于纳入试验数量有限且方法学质量低下，故目前证据尚不能认为六味地黄丸（汤）及其加减方减少尿蛋白、降脂的作用优于ACEI/ARB类药物。虽然现有证据尚不足以推荐临床常规应用六味地黄丸（汤）治疗糖尿病肾脏病，但单独应用六味地黄丸（汤）或与其它方法联合应用治疗糖尿病肾脏病可能成为有一定前景的治疗方法，值得深入研究。

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