我国梅毒治疗及梅毒耐药现况

摘 要 近年来，我国梅毒发病率增长迅速，而有效治疗梅毒对切断传染源、防止梅毒传播和控制其发病率至关重要。注射用青霉素是各期梅毒的首选治疗药物；对青霉素过敏患者的替代治疗药物包括头孢曲松、多西环素、四环素、红霉素和阿奇霉素等。我国报道梅毒苍白螺旋体多对阿奇霉素耐药，临床医生必须密切关注耐药的发生并慎用此药。

关键词 梅毒 治疗 梅毒苍白螺旋体耐药

中图分类号：R759.1; R978.4 文献标识码：C 文章编号：1006-1533(2012)01-0008-03

Current status of syphilis treatment and drug resistance in China

Lu Hai-kong，Zhou Ping-yu*

（STD Institute，Shanghai Skin Disease Hospital，Shanghai，200050）

Abstract Syphilis has been rapidly increasing in China in recent years. The effective treatment is the key element to the control of syphilis. Penicillin has remained to be the recommended therapy for all stage syphilis，the alternative treatment regimen includes ceftriaxone，doxycycline，tetracycline，erythromycin and azithromycin for those who are allergic to penicillin. It would be reasonable not to recommend azithromycin as an alternative therapy for treatment of syphilis in China before the surveillance of macrolide resistance in Treponema pallidum is done.

Key words syphilis；treatment；drug resistance

梅毒是由梅毒苍白螺旋体（Treponema pallidum）引起的一种慢性、系统性性传播疾病，曾在世界范围内威胁人们的健康和生命。尽管青霉素的出现对治疗梅毒产生了划时代的影响，使梅毒的发病率大幅下降，但却不能使其绝迹。近年来，梅毒在我国的发病率迅速攀升：1993年每10万人的梅毒发病数不足0.2例，而2005年每10万人中仅一期和二期梅毒发病数就已达到5.7例[1]。2010年由《新英格兰医学杂志》刊出的中国地区不到1 h就增加1例先天性梅毒的报道[2]以及梅毒苍白螺旋体感染会使艾滋病毒经性传播的危险性增加2～5倍的事实更使我国的梅毒防控面临严峻挑战[3]。

1 梅毒治疗现况

1.1 青霉素是各期梅毒的首选治疗药物

已知有效治疗梅毒对切断传染源、防止梅毒的传播以及控制其发病率至关重要，故选择最有效的梅毒治疗药物对遏制梅毒的流行具有十分现实的意义。目前，注射用青霉素仍是各期梅毒的首选治疗药物。其中，对成人早期梅毒的治疗，我国推荐使用普鲁卡因青霉素肌内注射80万U/d、连续15 d或苄星青霉素每周1次臀部肌内注射240万U、共2次；对成人晚期梅毒、不能确定病期的潜伏梅毒和二期复发梅毒的治疗方案是苄星青霉素每周1次肌内注射240万U、共3次或普鲁卡因青霉素肌内注射80万U/d、连续20 d，也可考虑停药2周后再给予第2个疗程治疗。青霉素用于神经梅毒的治疗剂量为水剂青霉素G 1 800万～2 400万U/d静脉滴注（每4小时1次300万～400万U）、连续10～14 d，必要时继以苄星青霉素每周肌内注射240万U、共3次；也可予普鲁卡因青霉素1次肌内注射240万U，同时每日4次、每次口服丙磺舒0.5 g共10～14 d，必要时继以苄星青霉素每周肌内注射240万U、共3次。

1.2 青霉素过敏者和短缺时的替代治疗药物

由于青霉素过敏可威胁生命，故我国要求在注射青霉素之前都须先进行过敏原检测试验（皮试），而由各种原因导致的非真正青霉素皮试过敏患者（如皮试液中的杂质、患者患有皮肤划痕症等）在临床上并不少见，使得青霉素治疗梅毒不能被最广泛地使用。真正对青霉素过敏的患者，使用青霉素脱敏疗法在我国目前尚不现实。此外，口服青霉素因治疗梅毒的疗效不稳定，所以不推荐用于临床。用于治疗梅毒的青霉素必须采用注射给药的缺点限制了其在缺乏注射条件下的使用，加之各种原因导致的某些青霉素制剂短缺等因素，人们长期以来一直在寻找使用简便且易为患者接受的梅毒治疗替代药物。目前，已获临床使用的梅毒治疗替代药物包括头孢曲松、多西环素、四环素、红霉素和阿奇霉素等，其中除头孢曲松为肌内注射外，余均为口服药物。在对青霉素不过敏的情况下，头孢曲松可作为梅毒治疗替代药物：用于早期梅毒的治疗方案是每日1次肌内注射250～500 mg、连续10 d，但用于晚期梅毒还没有明确的治疗方案；用于神经梅毒的治疗方案是每日肌内注射或静脉注射2 g、连续10～14 d。

对青霉素过敏的早期梅毒患者的替代治疗药物通常选用多西环素（每日2次、每次100 mg共15 d）或四环素（每日4次、每次500 mg共15 d）、或红霉素（每日4次、每次500 mg共15 d）。上述药物用于晚期梅毒治疗的剂量和剂型相同，但疗程应延长至30 d。四环素类药物也被用于治疗神经梅毒，方案与治疗晚期梅毒时一致。但四环素类药物、包括多西环素和四环素因不良反应明显，不能用于孕妇、胎传婴儿和儿童梅毒的治疗。

阿奇霉素是一种化学结构与红霉素相似的新大环内酯类抗生素，具有半衰期长（68 h）、血药浓度高、组织穿透性好等特点，且对某些革兰阴性菌也有强力的抗菌作用[4，5]。动物实验研究显示，在由新西兰家兔建立的梅毒硬下疳模型中，阿奇霉素的疗效与苄星青霉素或红霉素相当，仅在梅毒暗视野检查转阴方面比苄星青霉素组平均晚1 d[6]。阿奇霉素作为替代治疗药物用于预防梅毒和治疗早期梅毒的疗效已得到一些临床研究的支持。加拿大的一项研究表明，1997-1999年期间曾对温哥华地区的4 384例梅毒高危人群使用阿奇霉素1.8 g单剂量口服方法预防梅毒感染，结果成功地降低了当地的梅毒发病率[7]。在乌干达Rakai试验中，阿奇霉素1 g单剂量口服用作高危人群预防药物之一虽然没能降低当地的艾滋病毒感染率，但该组20个月后的梅毒感染率（5.6％）却明显低于对照组（6.8％）[8]。在治疗梅毒方面，Verdon等[9]于1994年最早将阿奇霉素用于治疗早期梅毒：他们用阿奇霉素每日1次500 mg、连续10 d治疗一期和二期梅毒，结果发现13例患者中有11例治愈。1996年，Mashkilleyson等[10]分别使用阿奇霉素每日1次500 mg、连续10 d及阿奇霉素隔天1次500 mg、连续1l d方案治疗梅毒，结果观察到阿奇霉素组在临床症状的消除和抗体滴度的下降方面均比苄星青霉素和红霉素组更快，且随访4年没有发现神经梅毒及其它内脏梅毒。这些研究显示阿奇霉素治疗早期梅毒有效，但并没有确立其单剂治疗的优势。直到2002年，Hook等[11]进行了阿奇霉素500 mg单剂量及阿奇霉素500 mg双剂量（隔周服用）与苄星青霉素对照治疗早期梅毒的随机临床试验并发现阿奇霉素此两剂量方案的疗效均与苄星青霉素相当，才确立阿奇霉素单剂量口服方案在梅毒治疗中的地位。此后，阿奇霉素被逐渐广泛用于治疗早期梅毒，我国也有许多使用阿奇霉素成功治疗梅毒的报道。最近在非洲完成的随机、对照临床研究表明，阿奇霉素2 g单剂量口服治疗早期（包括早期潜伏）梅毒的疗效与苄星青霉素肌内注射240万U相当，随访9个月后的两组治愈率分别为97.7%和95%，且艾滋病毒感染状态并不影响治疗效果（对艾滋病毒感染者的治愈率两组分别为96%和93.5%）[12]。阿奇霉素单剂量口服易为患者接受，在预防和治疗早期和潜伏梅毒方面显示具有良好的效价比，成为迄今唯一一个能够单剂量口服治疗早期梅毒的抗生素。2008年，英国的梅毒治疗指南已推荐使用阿奇霉素2 g单剂量口服治疗早期梅毒。

2 梅毒苍白螺旋体的耐药现况

随着阿奇霉素的广泛应用，梅毒的耐药性问题渐趋突出。2002年，首先在美国旧金山的男-男者中发现了梅毒苍白螺旋体对阿奇霉素的耐药现象，使该市对阿奇霉素耐药梅毒病例的患病率从2000年的0上升到2004年的56%[13]。此后，在英国、加拿大等国也发现了梅毒苍白螺旋体对阿奇霉素耐药的情况。笔者在2007年曾报道5例孕妇早期梅毒患者在用阿奇霉素治疗后生产出胎传梅毒儿[14]；2010年又报道132例早期梅毒患者用阿奇霉素治疗失败，再次强调了阿奇霉素治疗早期梅毒的风险[15]。有关研究显示，梅毒苍白螺旋体23S rRNA基因突变是导致其对阿奇霉素耐药的原因[16]。美国西雅图地区的研究发现，耐药菌株不完全相同，以前用过大环内酯类抗生素的个体更易发生对其耐药，提示抗生素的选择性压力增加了耐药性的产生[17]。笔者对上海地区2007-2009年收集到的梅毒苍白螺旋体耐药基因进行调查，发现了23S rRNA基因突变，证实上海地区梅毒苍白螺旋体对阿奇霉素的耐药率高达95%。考虑到阿奇霉素是治疗衣原体感染的首选用药，笔者又对上海地区性病患者应用阿奇霉素的情况作了调查，发现性病患者使用阿奇霉素的比例较其他人群高，从而推测上海地区梅毒苍白螺旋体对阿奇霉素的耐药可能也与抗生素的选择性压力增加有关。基于上海地区梅毒苍白螺旋体对阿奇霉素的耐药情况，建议不使用阿奇霉素治疗梅毒。

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（收稿日期：2011-08-04）