类风湿关节炎与动脉粥样硬化关系研究进展

类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis,RA）是人群中最常见的弥漫性结缔组织病，它以关节滑膜慢性、进行性炎症为病理特征，以对称性、进行性及侵蚀性的关节炎为主要临床表现。RA关节外的表现可以累及全身各系统，包括心血管系统。RA患者冠状动脉粥样硬化发病率和死亡率增加越来越引起临床重视。国外研究[1]表明，RA患者的心脑血管病（Cardiocerebrovascular Disease,CCVD）发病率远高于一般的人群,并发现RA患者心血管病发病率、 死亡率的增高，并不能完全用传统的心血管危险因素来解释，RA本身的免疫失调和炎症有可能在早期动脉粥样硬化的发展中发挥重要的作用，它可能与传统的动脉粥样硬化危险因素有协同作用。本文对RA与动脉粥样硬化的关系研究进展进行综述。

1 临床流行病学

早期的研究提示，RA患者发生心血管事件死亡相对危险率是正常人群的2～5倍[2]。Wolfe总结的近900例死亡的RA患者中40%患者死因是心血管疾病，而预期死亡人数为161，危险比率为2.24[1]。与骨关节炎患者相比，RA患者心肌梗死、充血性心力衰竭和脑卒中的发生率增加[3]。Inmaculaba等应用高分辨超声检测IMT，对RA并发动脉样硬化患者不同年龄、性别、种族的发病率差异进行统计分析，并对传统心血管危险因素和RA临床表现对动脉粥样硬化形成的影响进行探讨，结果显示：人口统计学特征、传统心血管危险因素和RA临床表现分别可以解释IMT变化的11%~16%、4%~12%和1%~6%；RA临床表现对最年轻患者组的动脉粥样硬化影响最大，而传统心血管危险因素则在年龄较大患者组对动脉粥样硬化影响最大[4]。超声检查检测颈动脉内膜厚度（IMT），已被应用作为早期动脉粥样硬化和血管风险的标记，多项研究证实RA患者与对照组相比IMT增厚，提示动脉粥样硬化发生率增加，表明RA可能为冠状多支病变的重要危险因素。

李鸿斌[5]统计RA患者568例，证实合并CCVD共92例，其中包括冠状动脉粥样硬化性心脏病和脑血管疾病分别49例和21例，分别占CCVD的53.26%和22．83%。269例RA患者随访发现CCVD事件发生率为17．84%。

2 RA动脉粥样硬化危险因素

炎症学说在动脉粥样硬化的发病机制中占据着重要的地位，有学者认为：动脉粥样硬化本质上是一种炎症性疾病。动脉粥样硬化的炎症、免疫反应和慢性炎性疾病之间存在很强的关联性。RA是一种慢性炎症性疾病，炎症加上传统的心血管危险因素使得RA患者更容易发生动脉粥样硬化。在RA的治疗中经常会使用非甾体抗炎药、缓解病情抗风湿药（DMARDs）和糖皮质激素等，这些药物对动脉粥样硬化的形成与发展也有影响。

2．1 RA患者中传统心血管危险因素 公认的传统危险因素包括吸烟、血脂异常、糖尿病、高血压、高尿酸和高同型半胱氨酸血症等。研究表明吸烟本身也是促使RA病情进展的危险因素，其机制包括可诱导产生类风湿因子效应。另一方面，RA中慢性炎症增加吸烟对动脉粥样硬化的影响，两者有协同作用。对于普通人群，血脂异常是冠心病的重要危险因素，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平的降低、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-D）水平的升高和（或）总胆固醇水平的升高或LDL-C/HDL-C比值的升高可以增加冠心病的风险。有研究证实RA患者的脂蛋白（a）是富含胆固醇的修饰形式的LDL，已经被确定为冠心病的独立危险因素。同型半胱氨酸是蛋氨酸向半胱氨酸转变过程中的一种中间氨基酸形式，可促使氧化LDL生成，还有致血栓形成效应。已有研究表明接受甲氨蝶呤治疗的RA患者，加用叶酸可降低同型半胱氨酸水平，进而减少发生心血管疾病的危险性[6]。

2．2 RA药物治疗对动脉粥样硬化的影响 治疗RA的药物应用，对动脉粥样硬化的影响十分复杂。糖皮质激素可以通过对血脂、糖代谢、血压等传统危险因素的不利影响而增加动脉粥样硬化的风险，被认为是CCVD的独立危险因素，但另一方面它可以控制炎症，因而又可能抵消发生动脉粥样硬化的风险，治疗效应的实际后果是多方面相互作用的结果[7]。究竟在RA治疗中小剂量糖皮质激素对动脉粥样硬化的影响如何，值得进一步研究。慢作用药物（DMARDs）包括作用机制各异的一类药物，其对动脉粥样硬化的形成同样存在着促进或拮抗的作用。研究[8]表明抗疟药可以降低总胆固醇和LDL-C的水平并升高HDL-C水平，拮抗动脉粥样硬化的形成。已经证实使用甲氨蝶呤治疗RA患者，心血管死亡率降低[9]，但同时甲氨蝶呤又可能增加同型半胱氨酸水平，进而促进动脉粥样硬化的形成。更引人注意的是非甾体消炎药，环氧化酶-2特异性抑制剂可以阻断前列腺素-12的产生而不抑制血小板的产物血栓烷-A2生成，可能增加血管血栓事件的风险[10]。VIGOR的研究比较罗非昔布和萘普生的胃肠道耐受性，却发现在罗非昔布组心肌梗死的发病率有4倍的增加[11]。

2．3 炎症在动脉粥样硬化中所起的作用 炎症和免疫机制在动脉粥样硬化的始动和进展方面所起的作用，日益引起关注。炎症是动脉粥样硬化斑块病理的组成部分，包括C-反应蛋白（CRP）、细胞因子、血清淀粉样蛋白（SAA）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在内的多种血清炎症标记物已经被证实介导动脉粥样硬化的发展。许多研究发现在动脉粥样硬化斑块中存在丰富的单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞，以及CRP、SAA和活化的补体成分。在动脉粥样硬化动物模型中最早期黏附在内皮细胞上的是单核细胞，它可迁徙到内皮下层，吞噬氧化胆固醇，分化成为巨噬细胞。活化的巨噬细胞和T淋巴细胞释放或募集多种炎症介质，包括细胞因子（白介素-1，TNF-α等）、生长因子、黏附分子以及基质金属蛋白酶，从而导致炎症细胞的进一步聚集、内皮细胞和平滑肌细胞迁移和增殖、胶原降解、血小板聚集、原位血栓形成以及内皮中一氧化氮损耗和氧自由基释放[12]。这些病理过程促成动脉粥样硬化斑块的形成，与RA的发病机制有许多相似之处。动脉粥样硬化的现代概念可以被视为一个活跃炎症和免疫介导的过程，在这一过程中系统性炎症和体液免疫机制（循环抗体、积弊复合物、补体激活产物）在加速血管病变中发挥重要作用。也就是说炎症通过血管损伤间接导致动脉粥样硬化形成。

3 RA患者进展性动脉粥样硬化的可能机制

炎症的重要作用提示动脉粥样硬化和RA的病理存在着很多相似之处，即都有巨噬细胞、B细胞、T细胞和内皮细胞活化的证据，亦都有Th1/Th2比值改变和炎性细胞因子的升高[13]。这也是动脉粥样硬化容易在以慢性炎症和免疫紊乱为特征的RA中出现的理论基础，事实上在RA的病理生理中出现的许多炎症细胞和介质，对动脉粥样硬化病变的发展至关重要。国外研究发现在RA临床中，病程延长、关节畸形计数增多、ESR或CRP的值增高都与动脉粥样斑块的增加相关，且RA的系统性炎症对动脉粥样硬化的致病效应先于传统心血管危险因素[4]。在RA患者的外周血别是在那些有血管炎并发症的患者，已经发现CD4＋ CD28- T细胞数量扩增。在不稳定型心绞痛患者也发现血液和粥样硬化斑块中的CD4＋ CD28- T细胞数量克隆性扩增。在冠脉综合征患者，CD4＋ CD28- T细胞克隆性扩增，侵入不稳定的动脉粥样硬化斑块中，这些细胞可以导致胶原合成减少和消弱纤维帽的稳定性。CD4＋ CD28- T细胞还具有细胞毒效应，可以有效地杀伤内皮细胞，促成冠脉斑块内内皮损伤[14]。同样在RA患者中CD4＋ CD28- T细胞扩增，在外周血中主要分泌Th1细胞因子（可以促进内皮损伤），可能会造成早发的动脉粥样硬化损害[15]。RA患者中基质金属蛋白酶的产生，同样也在粥样斑块失稳定性和破裂中发挥重要的作用[15]。

内皮功能障碍（Endothelial dysfuncrion,ED）是动脉粥样硬化形成中的关键事件，在粥样硬化病变形成之前就已经出现。大多数炎症都可出现ED。由传统危险因素和系统性炎症所导致的慢性ED和血管炎，是RA患者动脉粥样硬化形成的重要机制。慢性炎症和ED在动脉粥样硬化所有阶段均发挥着重要的作用。在RA中内皮表达黏附分子如细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1和选择素，促进单核细胞的黏附，而致炎性介质如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1、CRP和CD40/CD40配体相互作用则可以诱导黏附分子的表达，还可以通过诱导产生胶原酶和基质降解酶来促成关节软骨的破坏和血管内皮细胞的损伤。研究表明，RA患者的ED在疾病的早期阶段即可出现，发生见于没有动脉粥样硬化和心血管危险因素的中青年患者。因此RA慢性炎症可以导致ED，以及后来的动脉粥样硬化和心血管事件。而且研究证实RA的病程及活动性和动脉粥样硬化的进展相关，即炎症程度越重，动脉粥样硬化病变程度越重。最近Andrzej等研究证实，RA患者中血清不对称二甲基-L-精氨酸水平上升，可能会导致内皮前体细胞耗竭（通过NO依赖的内皮前体细胞动员和/或残存的降低），使其介导的内皮修复减少，从而在RA中促进动脉粥样硬化的形成。使用各种DMARDs治疗早期RA，可以改善ED，在以MTX和小剂量激素治疗严重活动RA方案的基础上加用肿瘤坏死因子-α抑制剂也观察到同样的结果。

流行病学和临床已经证实炎症标记物对心血管事件风险有较强预示作用。无论是在动脉粥样硬化病变的早期始动阶段还是在稳定性向不稳定性心绞痛的转变过程中，CRP都是动脉粥样硬化病变形成中活跃的、直接的参与者。它可以激活补体系统，诱导内皮细胞产生单核细胞趋化蛋白-1和分泌内皮素-1、白细胞介素-6，上调黏附分子（细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1和选择素，介导巨噬细胞吞噬LDL和刺激单核细胞产生细胞因子。同CRP一样，SAA也是急性期反应物，在系统性炎症中其血浆水平可以上升1 000倍[11]。尽管SAA主要由肝脏产生，但在动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞、内皮细胞、平滑肌细胞中可能检测到SAA蛋白和信使RNA的表达。SAA可通过对血小板和白细胞的作用以及对胆固醇转运和代谢的影响促进动脉粥样硬化的形成。巨噬细胞活化后表达巨噬细胞抑制因子1（MIC-1），它是转化生长因子-β超家庭成员，受P53途径调控，与动脉粥样硬化有关，David A等研究人员证实RA患者血清MIC-1水平升高，并可以反应疾病的严重程度，而且在RA滑膜组织发现局部表达MIC-1，强烈提示该细胞因子参与RA的发病机制。

此外已有研究发现HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）具有一定的RA治疗作用，显示该药物降脂之外的免疫调节和抗炎作用。也说明RA与动脉粥样硬化的关系密切。

4 RA动脉粥样硬化的研究前景及临床意义

在RA患者动脉粥样硬化和继发的心血管事件发生率明显升高，且为最重要的致死病因之一，传统的危险因素（例如吸烟和血脂异常）和一些新的危险因素（如高同型半胱氨酸血症）的作用不易忽视，但与RA相关的慢性系统性炎症也发挥着非常重要的作用。一方面，有效控制RA疾病的活动性可能会降低心血管疾病的风险，另一方面抗炎药物对动脉粥样硬化性疾病也可能有治疗作用，有报道接受TNF-α抑制剂治疗的RA患者其心血管事件发生率下降。尽管动脉粥样硬化与RA的病因和具体发病机制不尽相同，进一步研究RA的粥样硬化机制，在于为优化RA的治疗提供理论基础，对活动性RA患者，除要重视控制病情进展、改善功能和防止关节破坏外，还要努力干预动脉粥样硬化和心血管事件危险因素；此外，这些研究有利于笔者对RA和动脉粥样硬化的机制进一步深入理解，为临床开发新的治疗手段提供理论依据。

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