EVI―1融合基因阳性的急性髓系白血病伴β―地中海贫血基因携带1例报告及相关文献复习

1 临床资料

患者、女性、76岁、退休教师。患者因反复胸痛10余年，频繁发作并加重1 w于2014年7月11日入院拟行冠状动脉造影，PCI治疗。患者自诉20年前有贫血史，10年前因高血压并反复胸痛，经武汉某三甲医院诊断高血压病、冠状动脉粥样硬化性心脏病，规律口服非洛地平缓释片、速效救心丸、拜阿司匹林、阿托伐他汀等药物治疗。无吸烟及饮酒史。患者近三年来单位组织体检资料：多次血常规检查WBC 15.00～25.00×109/L RBC 6.2～7.5×1012/L，HB 110～120 g/L，MCV 55～60 fl，PLT 550～750×109/L。白细胞分类以中性粒细胞为主。父母非近亲结婚，已病故，死因不详。患者兄妹四人，其妹为β-地中海贫血基因携带者，20年前死于急性白血病。其余2例非β-地中海贫血基因携带者，身体健康。患者女儿为β-地中海贫血基因阳性携带者。入院后查体：T：36.0℃，P 90次/min，R 20次/min，BP 150/60 mmHg，精神较差，中度贫血貌，皮肤巩膜无黄染，全身浅表淋巴结无肿大，胸骨无压痛及叩击痛，心肺听诊无异常，肝脾肋下未及，双下肢轻度可凹性水肿。辅助检查：血常规：WBC：13.55×109/L，RBC：4.29×1012/L，HB 73 g/L，MCV：56.20 fl，MCH 17.10pg，N 26.80%，L 70.40%，PLT：785×109/L。生化检查：肝肾功能，电解质，血糖血脂，心肌酶谱等正常范围。乙肝表面抗原阴性，丙肝抗体阴性。心脏及腹部彩超提示：主动脉瓣退行性病变，左房增大。脂肪肝、脾脏不大，腹膜后未见肿大淋巴结及异常包块。胸片提示：慢性支气管炎疾患，主动脉迂曲增宽。外周血细胞形态：①有核细胞以淋巴细胞为主，占74%，其中幼淋巴细胞占22%，原始细胞1%。②红细胞体积偏小，部分浅区扩大。③血小板多见，丛状分布为主，少数异常血小板（圆形及大型、长形等）。④未见其他异常细胞。地中海贫血基因检测：未见α-地中海贫血基因缺失及突变，β-地中海贫血基因突变：27/28突变检测阳性。异常血红蛋白电泳阴性。骨髓穿刺检查出现干抽。取外周血送血液肿瘤免疫分型检查：所检测抗原：HLA-DR，CD2，CD3，CD5，CD7，CD8，CD10，CD11b，CD13，CD14，CD15，CD19，CD20，CD22，CD33，CD34，CD38，CD56，CD64，CD71，CD117，CD123，MPO，cCD79a，cCD3，TDT，CD45，印象：在CD45/SSC点图上设门分析，原始细胞分布区域可见异常细胞群体，约占有核细胞的41.5%，主要表达HLA-DR，CD5，CD13，CD33，CD34，CD38，CD117，CD123。提示：急性髓系白细胞（AML）。请综合鉴别AML-M2等亚型。外周血白血病常见31种融合基因检测：EVI-1基因阳性。JAK2/V617F融合基因检测阴性。外周血染色体检查：17号染色体等臂。综合诊断：急性髓系白血病伴血小板增多症，AML-M1/inv（3），inv（17），β-地中海贫血基因携带，高血压病3级（很高危组），冠状动脉粥样硬化性心脏病，心功能Ⅳ级。治疗：患者及家属放弃行冠状动脉造影介入治疗，拒行化疗，行控制血压（非洛地平缓释片）、扩张冠脉循环（硝酸异山梨酯缓释片、麝香保心丸），抗血小板聚集（拜阿司匹林片，硫酸氯比格雷），调脂，输血，口服羟基脲，吸氧及对症支持治疗，胸痛缓解出院，后多次因贫血加重诱发心绞痛发作住院行输血及对症治疗，出院随访患者于2015年1月18日因突发心肌梗塞猝死。

2 讨论

地中海贫血是因某个或多个珠蛋白基因异常引起一种或一种以上珠蛋白链合成减少或缺乏，导致珠蛋白链比例失衡，可引起溶血、无效红细胞生成及不同程度小细胞低色素性贫血为特征。主要有α和β地中海贫血两类，分别累及α和β珠蛋白基因。β地中海贫血多为β珠蛋白基因突变引 起[1]。近年来较多基因检测应用于地中海贫血诊断及筛查，β地中海贫血常可检查到-29、28、17、βE、41/42、43、71/72、654等突变基因[2]。β地中海贫血临床表现轻重不一：重型β地中海贫血可出现地中海贫血面容、严重小细胞低色素性贫血、伴进行性肝脾肿大、长期需依赖输血治疗。轻型地中海贫血可无症状或有轻度贫血症状，偶见轻度脾大，HB常>100 g/l。部分呈静止型：无贫血症状，肝脾无肿大。

急性白血病（AL）是造血干细胞的恶性克隆性疾病，AL病因和发病机制十分复杂，目前普遍认为，绝大多数AL是由环境与细胞遗传物质相互作用引起的。根据流行病学研究表明，不同种族AL发病情况有所差异，患某些遗传性疾病的儿童如Down综合征、Fanconi综合征、Bloom综合征等AL发病率比正常人高许多倍，这些均提示AL发生于某些遗传因素相关[3]。患者本人及其妹均为β-地中海贫血基因携带者，均相继发生AL，目前无家族性β-地中海贫血基因携带者与AL遗传易感性相关性报道，不能排除家族性β-地中海贫血基因携带者白血病遗传易感性。

过去常以形态学和细胞化学进行AL行FAB分类，将AL分为AML及ALL两大类，现在将患者临床特点与形态学和细胞化学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学结合起来，形成了更科学的MICM分型。在骨髓干抽和无条件行活检情况下，外周血形态学常作为诊断白血病依据，本例患者发病缓慢，外周血形态学更符合幼淋巴细胞白血病，如无外周血免疫分型检查，极可能发生误诊。患者外周血免疫分型主要表达髓系白血病细胞HLA-DR，CD13，CD33，CD34，CD38，CD117，CD123，符合急性髓系白细胞（AML），但同时伴有淋巴细胞CD5表达。

大多数白血病都有染色体异常。Inv（3）（q21，q26）等涉及3q26的染色体异常可导致EVI-1基因重排，可作为独立预后因素，常常提示预后不佳[4-6]。EVI-1融合基因阳性具有高度异质性，可见于除AML-M3以外各AML亚型，主要特点为相对性或绝对性血小板增多或骨髓中小巨核细胞增多，骨髓穿刺检查可能出现干抽，有学者建议统一MIC命名为AML-M1/Inv（3）[6]。笔者也曾确诊另外1例EVI-1融合基因阳性的急性髓系白血病患者，骨髓像及免疫分型表现为AML-M2，起病急，血象表现为高白血病细胞，中度贫血和严重血小板减少，未经化疗，不到一周患者出现白血病细胞淤滞，颅内出血，诱发急性呼吸衰竭死亡。EVI-1融合基因阳性的急性髓系白血病可伴有其他染色体异常。近来不少报道实时定量RT-PCR可在10%左右原发性AML（包括有3q26异常的患者）中发现有EVI-1转录水平的升高。其结论一致均提示化疗效果不佳，预后不良。

该患者起病缓慢，发病前多年体检资料血常规提示血三系增生，以血小板增多为主，虽然检测JAK2/V617F融合基因阴性，但仍无法排除患者由骨髓增殖性疾病基础上发生新的基因突变转换为急性白血病可能。患者骨髓干抽后未行骨髓活检是诊断本疾病诊治过程缺陷之一。

参考文献：

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[3]宗飒，林愈灯.唐氏综合征伴发急性白血病的诊治[J].循证医学，2014，14（3）：188-192.

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