抗环瓜氨酸肽抗体在类风湿关节炎患者中的表达及其药物干预研究近况

【摘 要】 抗CCP抗体以其高特异性、高敏感性、疾病早期即出现的特点被作为类风湿关节炎早期检测首选。抗CCP抗体与类风湿关节炎的疾病活动度、关节结构损伤密切相关，是骨侵蚀破坏的独立风险预测因子。通过药物调节，可以有效降低抗CCP抗体滴度，从而减缓类风湿关节炎的关节损伤，降低致残率，并可作为药物的应用指征和疗效评价标准。本文就抗CCP抗体在类风湿关节炎患者中的表达及其药物干预的研究情况进行综述。

【关键词】 关节炎，类风湿；抗环瓜氨酸肽抗体；药物干预；综述

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA） 是一种常见的以关节慢性炎症为主的自身免疫性疾病，在发病2年内即可能出现不可逆的骨关节损伤，并可引起多种并发症，如神经系统疾病、心包炎、淋巴腺炎等。发病早期若不及时就医或不规范用药，则可发展成为不可逆的关节软骨破坏，造成关节永久性的畸形，因此，早期诊断、早期治疗对控制RA病情非常重要。为实现RA的早期诊断，2010年美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR） 共同提出了新的RA分类标准，旨在及早鉴别早期关节炎症，将抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体和类风湿因子（RF）共同作为RA的血清学评分标准[1]。本文主要总结了近年来抗CCP抗体在RA患者中的表达及其药物干预方面的研究，旨在指导RA的临床治疗。

1 抗CCP抗体概述

RA在世界范围内的患病率大约为1%[2]，我国的患病率为0.30%～0.40%，成年人发病率大约为0.03%[3]。据推算，我国大陆约有400万RA患者[4]。RA主要能引起受累关节的疼痛、僵直及肿胀，致残率相当高。国外的一项随访研究显示[5]，

RA患者每年的残疾发生率高达2.50%，早期治疗，尤其是起病3个月内如果给予积极治疗，患者获益显著[6]。

近年来，随着对RA研究的深入，逐步发现抗核周因子（APF）、抗角蛋白抗体（AKA）以及抗聚角蛋白微丝蛋白抗体（AFA）对RA的诊断特异性较高，RA早期可用以上方法诊断[7-9]。因此，APF、AKA、AFA的共同抗原决定簇环瓜氨酸肽经人工合成，用ELISA方法检测抗CCP，对诊断RA具有很高的特异性[10]。

瓜氨酸是RA血清抗聚角蛋白微丝蛋白（filaggrin）相关抗体的主要抗原决定簇，抗聚丝蛋白抗体群主要是一组针对含瓜氨酸蛋白的自身抗体，这些抗体对RA的诊断具有高度特异性，并且在RA早期时即可出现。抗CCP是环状聚丝蛋白的核心抗原多肽衍生物，是以IgG型为主的一种自身抗体。2000年，荷兰学者Schellekens等[11]首次合成由瓜氨酸化聚丝蛋白衍生出的、由21个氨基酸残基组成、含瓜氨酸的环状合成肽（CCP）为抗原，用ELISA方法检测RA血清的抗体，发现此抗体对RA具有很高的特异性和敏感性，可用于RA的诊断，并以此建立起第一代线性瓜氨酸多肽（CCP1多肽）。在后期的实验中，通过在特定的含瓜氨酸的肽库中筛查，发现了第二代抗CCP检测（CCP2）多肽，CCP2采用混合环状多肽作为检测抗原，在维持CCP1高特异性的基础上又增加了检测灵敏度[12]，是目前公认的检测抗CCP抗体的金标准方法[13]。近年来，第三代抗CCP检测（CCP3）方法也已上市，旨在使抗CCP检测能更好地为RA的实验室诊断和临床应用服务[13]。

2 抗CCP抗体与RA

RA作为一种自身免疫性疾病，发病机制尚不明确。目前被广泛认可的发病机制包括抗原驱动、机体反应进而诱导T细胞的异常活化和大量自身抗体产生等。抗CCP抗体的产生可能与RA易感因素如遗传、吸烟等存在一定关系，并且密切推动病情发展。

2.1 抗CCP抗体与RA患者的病情进展之间的关系 抗CCP抗体的产生是RA出现临床症状前的一项早期病理活动。RA患者在功能和结构上的损伤程度存在个体差异，并且很难在疾病早期进行准确预测。Jansen LM等[14]研究发现，抗CCP抗体对RA病情发展有一定的预测价值。Vittecoq O等[15]

发现，在观察的314例早期关节炎患者中，90%血清抗CCP抗体阳性患者，在1年后均发展为RA。van Gaalen FA等[16]在一项对早期未分化关节炎的前瞻性研究中显示，抗CCP抗体阳性是患者发展成为RA的最重要的预测因素之一。

抗CCP抗体与RA的疾病活动度密切相关。Pinheiro GC等[17]在一项临床研究中发现， 150例

RA患者中有120例抗CCP抗体阳性，而且抗CCP抗体阳性RA患者的疾病活动度明显高于阴性患者。进一步研究还发现，联合检测IgM RF和抗CCP抗体（敏感度为55.4%，特异度为97%）可以准确地评估早期关节炎人群发展成为RA的可能性。Kastbom A等[18]研究认为，抗CCP抗体的含量与RA的病情活动度及疾病预后有关，抗CCP抗体浓度的高低可有助于预后的判断，浓度高往往提示预后不佳。

2.2 抗CCP抗体与RA患者的关节结构损伤之间的关系 抗CCP抗体对RA患者关节结构的损伤具有预测价值。Kroot EJ等[19]在观察273例处于RA早期（病程< 1年）的患者发现，抗CCP抗体阳性患者比阴性患者在6年之后具有更为严重的关节结构损伤，并且，有32%的患者抗CCP抗体是唯一的实验室指标[19]。抗CCP抗体阳性患者从局部关节损伤发展至侵蚀性关节炎的几率明显高于抗CCP抗体阴性患者[20]。

抗CCP抗体是骨侵蚀破坏的独立风险预测因子。抗CCP抗体阳性提示患者易出现或已出现骨侵蚀性破坏。Meyer O等[21]报道，抗CCP抗体与疾病的严重程度特别是影像学的侵蚀性改变密切相关，抗CCP抗体阳性患者比阴性患者易发展成为影像学能检测到的骨关节炎。王嫱等[22]研究发现，抗CCP抗体阳性患者晨僵时间明显长于阴性患者，而且X线Ⅱ期及Ⅱ期以上患者比例亦明显高于抗体阴性患者，提示抗CCP抗体阳性患者比阴性患者骨质破坏情况更严重。通过对RA患者血清学指标和侵蚀性病变的相关性分析表明，抗CCP抗体对侵蚀性病变的发生发展及影像学改变的严重程度最具预测价值。

2.3 抗CCP抗体与血清RF阴性患者之间的关系

抗CCP抗体对血清RF阴性的患者具有重要诊断意义。RF被广泛了解和应用于临床检测，但由于临床诊断RA的两项主要指标X线和RF都不能在RA早期就有明显改变，且RA患者中RF阳性率仅占70%～75%，RF也可出现在其他风湿性疾病和感染性疾病，甚至正常老年人中也可有RF的升高[23]，使其对RA的诊断价值受到限制。曹团平等[24]通过研究156例RF阴性的RA患者，检测其抗CCP抗体的水平，抗CCP抗体对RA的敏感度为62.80%，特异度为99.10%。因此，当临床中表现为多关节炎或症状不典型而RF为阴性时，联合抗CCP抗体检测对RA的诊断更具有重要意义。

2.4 抗CCP抗体与RA患者关节外损伤之间的关系 抗CCP抗体与RA的关节外病变发生频率具有显著相关性。在类风湿性肺纤维化和类风湿结节的组织样本中均发现了一部分蛋白被瓜氨酸化，从组织病理的角度反映了抗CCP抗体产生的免疫学过程可能和RA患者的关节外表现相关[25]。韩国学者Kim SK等[26]研究发现，韩国RA患者的关节外病变患病率低于欧洲、北美和地中海人群。抗CCP抗体阳性是关节外病变发生的重要因素。RA患者饮酒与EAM呈负相关。另有一项研究表明，大部分出现严重关节外病变的患者均为抗CCP抗体阳性[27]。

2.5 抗CCP抗体与其他复杂性风湿病 抗CCP抗体在其他风湿病也有少量表达，但非RA风湿病抗CCP抗体阳性率较低。邓红丽等[28]探讨抗CCP抗体在风湿性疾病中的敏感性及相关性，在433例风湿性疾病患者中，抗CCP抗体阳性82例，其中RA组阳性率为51.68%（77/149），非RA组阳性率为1.76%（5/284）。康闽等[29]研究显示，中国儿童幼年特发性关节炎（iuvenile idiopathic arthritis，JIA）抗CCP抗体敏感性为16.70%，与所报道的中国及欧洲成人RA抗CCP抗体敏感性（分别为46.60%和68.00%）比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。

赵义等[30]研究显示，SLE患者关节炎的发生率为50.70%，关节炎组抗CCP抗体阳性率（20.00%）高于非关节炎组（7.40%）（P < 0.05）。138例SLE患者中有8例出现受累关节的影像学改变，与抗CCP抗体阴性患者比较，抗CCP抗体阳性患者表现出侵蚀性关节炎的比例显著偏高（35.7%与5.4%，P < 0.01）。抗CCP抗体的出现与SLE患者关节炎和骨侵蚀密切相关，并对判断SLE关节炎的预后具有重要的临床价值。陈俊伟等[31]在一项长期研究中显示，抗CCP抗体在不同风湿性疾病患者中的阳性率：RA组和SpA组患者抗CCP抗体的阳性率分别为60.79%、50.65%，其阳性率明显大于对照组，与国内外报道相似；SLE组和SS组患者阳性率分别为4.84%和5.15%，与对照组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；而在银屑病关节炎患者组中，抗CCP抗体阳性率为50.65%，与对照组比较，差异亦无统计学意义

（P > 0.05）。RA组和SpA组的抗CCP抗体阳性率显著高于其他疾病组，因此，抗CCP抗体可作为RA与其他风湿免疫性疾病鉴别诊断的依据。

3 抗CCP抗体的药物干预研究

随着对抗CCP抗体研究的逐步深入，近年来越来越关注抗CCP抗体对RA药物治疗的应用指征，以及疗效评价方面的意义。

3.1 生物制剂对抗CCP抗体的影响 Narvaez J

等[32]用利妥昔单抗治疗RA发现，抗CCP抗体滴度越高的RA患者，使用利妥昔单抗治疗效果越好，提示高滴度抗CCP抗体可以作为利妥昔单抗治疗的重要指征。Bobbio-Pallavicini F等[33]研究英夫利昔单抗治疗难治性RA时显示，治疗前后比较，RA患者抗CCP抗体阳性率无显著变化，在治疗30周时检测抗CCP抗体的滴度水平显著降低；然而在治疗54周和78周时抗CCP抗体水平却无进一步降低，这与患者临床表现的持续改善不相符。Bacquet-Deschryver H等[34]对TNF-α拮抗剂治疗的RA患者进行定期检测发现，患者体内RF和抗CCP抗体对药物的反应性存在差异，RF滴度下降的患者通常显示较好的疗效，而抗CCP抗体并未与疗效呈现任何相关性。

3.2 慢作用抗风湿药（DMARDs）对抗CCP抗体的影响 Benbouazza K等[35]使用甲氨蝶呤治疗早期RA患者，随访2年发现，抗CCP抗体水平并不能作为RA患者病情缓解的预测因素，两者无显著相关性。刘晓丹等[36]在对甲氨蝶呤治疗RA疗效的评价中发现，甲氨蝶呤治疗抗CCP抗体阳性早期RA患者的改善率为50%，短期疗效较好。田静等[37]在研究中发现，甲氨蝶呤联合来氟米特治疗抗CCP抗体阳性的早期RA患者的短期疗效可能优于甲氨蝶呤联合碳酸羟氯喹，且副作用不增加，耐受性好。Ronnelid J等[38]对DMARDs药物治疗早期RA的疗效研究显示，使用柳氮磺胺吡啶可使抗CCP抗体水平显著降低，但在其他DMARDs药物治疗中无这种相关性。与之相反，另一部分研究结果显示，抗CCP抗体和RF滴度在治疗过程中均明显降低，并与患者的疗效、病情指标（如DAS28）及实验室指标（如ESR和CRP）相关[39-42]。

3.3 中医药对抗CCP抗体的影响 叶圣等[43]用复方雷公藤制剂治疗141例活动期RA患者，其中有10例抗CCP抗体阳性患者经治疗后，抗CCP抗体明显下降。王勇等[44]发现青藤碱对RA患者抗CCP抗体影响不大。张波等[45]用益肾蠲痹丸治疗RA，发现该药物可以明显改善患者的临床指标及严重骨侵蚀，降低抗CCP抗体、AKA抗体及ESR、CRP。刘喜德等[46]用温化蠲痹方治疗RA，李桂等[47]用三藤痹丸治疗RA，均发现可降低患者抗CCP抗体的滴度。

4 展 望

综上所述，RA早期诊断、早期积极合理治疗对改善疾病的预后有着至关重要的作用。通过药物调节，可以有效降低抗CCP抗体滴度，从而减缓RA的关节损伤，降低致残率。抗CCP抗体作为早期诊断RA的临床实验室指标，近年来已经广泛应用于临床，并且越来越多的作为疗效评定和治疗的应用指征。但对于一些复杂的风湿病，如存在RA的重叠综合征、混合性结缔组织病等患者的血清抗CCP抗体表达方面，出现的时间、阳性率等的研究比较缺乏。中医学治疗RA优势明显，疗效确定，安全性好。目前，关于中医药药物干预后对抗CCP抗体水平调节的研究还较少，且缺少大样本、多中心研究，中医药对抗CCP抗体及疾病的影响机制也需进一步深入研究，以助RA治疗方案的进一步完善。

5 参考文献

[1] Polido-Pereira J，Vieira-Sousa E，Fonseca JE.Rheumatiod arthritis：what is refractory disease and how to manage it？[J].Autoimmun Rev，2011，10（11）：707-713.

[2] Gabriel SE.The epidemiology of rheumatoid arthritis[J].Rheum Dis Clin North Am，2001，27（2）：269-281.

[3] Spector TD.Rheumatoid arthritis[J].Rheum Dis Clin North Am，1990，16（3）：513-517.

[4] 张乃峥，R Wligy，曾庆馀，等.类风湿关节炎实验室检查的进展及其临床应用[J].中华内科杂志，1995，34：73-79.

[5] Wolfe F， Alliaire S， Michaud K. The prevalence and incidence of work disability in rheumatoid arthritis，and the effect of anti-tumor necrosis factor on work disabilit[J]. J Rheumatol， 2007，34（11）：2126-2128.

[6] Nell VP， Machold KP， Eberl G，et al.Benefit of very early referral and very early therapy with disease-modifying antirheumatic drugs in patients with early rheumatoid arthritis[J]. Rheumatology（oxford），2004， 43（7）：906-914.

[7] 李鸿斌，李小峰，甘晓丹，等.抗核周因子等四种抗体联合检测在早期类风湿关节炎诊断中的意义[J].中华医学杂志，2000，80（2）：20-24.

[8] 李小峰，张乃峥，李鸿斌，等.类风湿关节炎血清学早期诊断[J].中华风湿病学杂志，1999，3（4）：208.

[9] Vincent C，Simon M，Sebbag M，et al. Immunoblotting detection of autoantibodies to human epidermis filaggrin： a new diagnostic test for rheumatoid arthritis[J].J Rheumatol，1998，25（5）：838.

[10] Vander Cruyssen B，Peene I，Cantaert T，et al.Anti-citrullinated protein/peptide antibodies（ACPA）in rheumatoid arthritis：specificity and relation with rheumatoid factor[J].Autoimmun Rev，2005，4（7）：468-474.

[11] Yang LH，Liu DZ，Chu AC.Clinical study of gonadal hormore of blood serum in patients with rheumatoid arthritis[J].China Journal of Modem Medieine，2002，12（14）：43-44.

[12] Nishimura K，Sugiyama D，Kogata Y，et al.Meta-analysis：diagnostic accuracy of anti-cyclic citrullinated peptide antibody and rheumatoid faetor for rheumatoid arthritis [J].Ann lntern Med，2007，146：797-808.

[13] Bizzaro N，Tonutti E，Tozzoli R，et al.Analytical and diagnostic characteristics of 11 2nd-and 3rd-generation immunoenzymatic methods for the detection of antibodies to Citrullinated proteins [J].Clin Chem，2007，53：1527-1533.

[14] Jansen LM，van Schaardenburg D，van der Horst-Bruinsma I，et al.The Predietive Value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in early arthritis[J].J Rheumatol， 2003，30：1691-695.

[15] Vittecoq O，Incaurgarat B，Jouen-Beades F，et al. Autoantibodies recognizing Citrullinated rat filaggrin in an ELISA using citrullinated and non-citrullinated Recombinant proteins as antigens are highly diagnostic for rheumatoid arthritis [J].Clin Exp Immunol，2004，135（1）：173-180.

[16] van Gaalen FA，Linn rasker SP，van Venrooij wJ，et a1.Auto-antibodies to cyclic citrullinated peptide predict progression to rheumatoid arthritis in patients with undifferentiated arthritis：a prospective cohor study[J].Arthritis Rheum，2004，50（3）：709-715.

[17] Pinheiro GC，Scheinberg MA，Aparecida da Silva M，et al.Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in advanced rheumatoid arthriti[J].Ann Intern Med，2003，139：234-235.

[18] Kastbom A，Strandberg G，Lindroos A，et a1.Anti-CCP antibody test predicts the disease course during 3 years in early rheumatoid arthritis（the Swedish TIRA project）[J].Ann RheumDis，2004，63（9）：1085-l089.

[19] Kroot EJ，de Jong BA，van Leeuwen MA，et al.The prognostic value of anti-cyelic citrullinated peptide antibody in patients with recent-onset the rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Rheum，2000，43（8）：1831-1835.

[20] Machold KP，Stamm TA，Nell VP，et al.Very recent onset rheumatoid artliritis：Clinical and serological patient charaeteristics associated with radiographic progression over the first years ofdisease[J].Rheumatology（Oxford），2007，46（2）：342-349.

[21] Meyer O，Labarre C，Dougados M，et a1.Antici-trullinated proteirdpeptide antibody assays in early rheumatoid arthritis for predicting five year radiographic damage[J].Ann Rheum Dis，2003，62（2）：120-126.

[22] 王嫱，左晓霞，游运辉，等. 抗环瓜氨酸肽抗体在类风湿性关节炎中的检测及临床研究[J].中国现代医学杂志，2007，17（13）：1645-1648.

[23] Barry B.Rheumatoid arthritis： principles of early treatment [J].Rheumatol，2002，66（Supp1）：9-12.

[24] 曹团平，齐进康，王梦涛，等. 抗CCP抗体在RF阴性类风湿关节炎中的诊断价值[J]. 现代检验医学杂志，2012，27（5）：102-104.

[25] Bongartz T，Cantaert T，Atkins SR，et al. Citrullination in extra-artieular manifestations of rheumatoid arthritis[J].Rheumatology（Oxford），2007，46（1）：70-75.

[26] Kim SK，Park SH，Shin IH，et al.Anti-cyclic citrullinated peptide antibody，smoking，Alcohol consumption， and disease duration as risk factors for extraarticular manifestations in Korean Patients with rheumatoid arthritis [J].J Rheumatol，2008，35：995-1001.

[27] Turesson C，Jacobsson LT，Sturfelt G，et al. Reumatoid factor and antibodies to cyclic citrullinated peptides are associated with severe extra-artieular manifestations in rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis，2007，66（1）：59-64.

[28] 邓红丽，李志波，张文，等.抗核抗体和抗环瓜氨酸肽抗体在风湿性疾病中的应用[J]. 现代医药卫生，2013，29（23）：3531-3533.

[29] 康闽，王宏伟，程佩萱，等.抗环瓜氨酸肽抗体在幼年特发性关节炎诊断中的意义[J]. 中国实用儿科杂志，2006，21（6）：446-448.

[30] 赵义，李晶，李小霞，等. 抗环瓜氨酸肽抗体与系统性红斑狼疮关节炎的相关性研究[J].中华风湿病学杂志，2009，13（2）：79-83.

[31] 陈俊伟，李小峰，茹晋丽，等.抗环瓜氨酸肽抗体在风湿性疾病中的意义[J].基层医学论坛，2007，11（8A）：688-689.

[32] Narvaez J，Diaz-Torné C， Ruiz JM，et al. Predictors of response to rituximab in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response to anti-TNF agents or traditional DMARDs[J].Clin Exp Rheumatol，2011，29（6）：991-997.

[33] Bobbio-Pallavicini F，Alpini C，Caporali R，et al. Autoantibody profile in rheumatoid arthritis during long-term infliximab treatment[J].Arthritis Res Ther， 2004， 6（3）：264-272.

[34] Bacquet-Deschryver H，Jouen F，Quillard M，et al.Impact of three anti-TNF alpha biologics on existing and emergent autoimmunity in rheumatoid arthritis and spondylarthropathy patients[J].J Clin Immunol，2008，28（5）：445-455.

[35] Benbouazza K，Rkain H，Benchekroun B.Remission in early rheumatoid arthritis treated with conventional DMARDs. Results of a two-year follow-up study of El Ayachi Moroccan cohort[J].Joint Bone Spine， 2011，79：43-46.

[36] 刘晓丹，付海香，崔华东，等.抗CCP抗体在类风湿关节炎早期诊断中的意义及对MTX治疗反应的评价[J].实用药物与临床，2009，12（1）：18-20.

[37] 田静，高洁生，吴轰，等. 甲氨蝶呤联合来氟米特治疗抗CCP抗体阳性的早期类风湿关节炎[J].广东医学，2007，28（2）：302-304.

[38] Ronnelid J，Wick MC，Lampa L，et al.Longitudinal analysis of citrullinated protein/peptide antibodies （anti-CP）during 5 year follow up in early rheumatoid arthritis： anti-CP status predicts worse disease activity and greater radiological progression[J].Ann Rheum Dis，2005，64（12）：1744-1749.

[39] Bos WH，Bartelds GM，Wolbink GJ，et al.Differential response of the rheumatoid faetor and anticitrullinated protein antibodies during adalimumab treatment in patients with rheumatoid arthritis[J]. J Rheumatol，2008，35（10）：1972-1977.

[40] Bos WH，Bartelds GM，Vis M，et al.Preferential decrease in IgG4 anti-citrullinated Protein antibodies during treatment with tumour necrosis factor blocking agents in patients with rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis，2009，68（4）：558-563.

[41] Chou CT.The clinical application of etanercept in Chinese patients with rheumatic diseases[J].Mod Rheumatol，2006，16（4）：206-213.

[42] Teng YK，Levarht EW，Hashemi M，et al. Immuno-histochemical analysis as a means to predict responsiveness to rituximab treatment[J].Arthritis Rheum，2007，56：3909-3918.

[43] 叶圣，黄建华，张平安.复方雷公藤制剂对活动期类风湿性关节炎相关实验室指标的影响[J].职业与健康，2012，28（4）：505-506.

[44] 王勇，钟兵，方勇飞，等.青藤碱对类风湿关节炎患者炎性细胞因子及抗环瓜氨酸肽抗体的影响[J].第三军医大学学报，2005，27（15）：1573-1575.

[45] 张波，张继平，周少雄，等.益肾蠲痹丸对类风湿性关节炎患者抗CCP抗体及AKA抗体的影响[J].广东医学，2009，30（1）：137-140.

[46] 刘喜德，张金禄，叶丽红，等.温化蠲痹方对类风湿关节炎患者外周血TNF-α及IL-1β的影响[J].中国中西医结合杂志，2009，29（9）：787-790.

[47] 李桂，戈海清，王晓军，等.三藤通痹丸对类风湿性关节炎病情活动指标的干预作用[J].辽宁中医杂志，2011，38（3）：504-506.

收稿日期：2013-11-27；修回日期：2014-02-20