谈耐药性产生的机理及科学预防措施

[关键词] 科学预防；耐药性；不良反应

[中图分类号]R96 [文献标识码]B [文章编号]1673-7210（2008）11（a）-117-02

耐药性（resistance）又称抗药性，一般指病原体对药物反应性降低的一种状态，即反复用药介导机体对该药反应性减弱、疗效降低甚至消失、病情增重的一种现象，细菌耐药性是当前感染领域中的重要课题和难点。据研究报道，任何药物，如抗微生物药、抗肿瘤药、扩张血管药、作用于自主神经系统药、抗变态反应药、镇静药、催眠药、镇惊药、镇痛药等，长期、反复使用均可产生耐药性，而且用的时间愈长，产生耐药性愈多、愈重。因此，严格掌握临床细菌耐药性的发生和发展趋势，对指导临床合理用药，制订各种感染的经验治疗方案与药物临床应用策略以及细菌耐药性的防止都有极大的参考意义。

1 药物耐受性形成的机制

反复用药使机体细胞及病原体在药物作用下，以不同速度发生适应性变化，形成对药物的耐受性，使其对药物反应减弱、疗效降低甚至消失。

药物耐药性的产生，从整体上讲，主要由两方面的变化引起：一是作用部位药物浓度的降低；二是作用部位对药物反应性降低。

1.1 酶促药的作用

长期、反复使用肝微粒体酶诱导药，可使自身及受肝微粒体酶催化的其他药物代谢加快，有效血药浓度的降低，疗效减弱[1]。

1.2 受体的变化

有些药物耐受性形成时，有效血药浓度并不降低，但机体组织细胞或病原体对药物的反应性减弱，甚至消失。这主要是由于：⑴受体功能下行性调整，效应减弱，甚至引起“脱敏现象”。其机制是，①受体亲和力降低，长期使用某些药物时，可介导受体亲和力降低，出现“脱敏现象”。如长期使用α受体激动药或胰岛素，可使α受体或胰岛素受体在结合后处于僵化状态，形成亲和力降低，甚至消失的无效受体。②受体内在反应性降低，长期使用一些药物，如长期使用β-受体激动药，可使腺苷酸环化酶反应性降低，环磷酸腺苷（cAMP）形成减少，受体内在反应性降低。③许多突触前受体具有反馈性调节递质释放的作用，谓之自控受体。该受体在其激动药作用下，可减少递质释放。如α2受体，多巴胺D3受体，5-HT受体，胆碱M2受体等均可在其激动药作用下产生减少递质释放的自控作用。⑵长期反复用药，受体逐渐饱和。⑶某些内源性物质与受体结合，占据受体，遏阻药物与受体结合。

1.3 病原体的变化

长期使用抗菌药物，病原体也可产生耐受性，致使该药疗效减弱。其机制是：①长期反复使用抗生素，病原体产生灭活酶，水解抗菌药物。如β-内酰胺类抗生素（青霉素、头孢菌素类）反复长期使用，不论G+或G-菌，均可产生β-内酰酶（青霉素酶、头孢菌素酶、广谱酶、超广谱酶），不同程度地水解β-内酰胺抗生素。②细菌反复接触抗生素后，其外膜PoriN蛋白构成和数量发生变化，通透性改变，遏阻抗生素进入细菌体内靶位。③改变靶位蛋白，降低其与抗生素的亲和力，阻止抗生素与其结合，使抗生素不能发挥作用。

2 耐药性的特性

细菌耐药性有以下数种特性：①耐药性形成，机体对药物反应减弱，疗效减低。②机体对药物各种作用的耐药性可以强度相等，也可以程度殊异，对此作用耐药性重，对被作用耐药性轻，甚至完全没有。如机体对吗啡的镇痛作用易产生耐药性，而对其胃肠道作用，则基本不产生耐药性，即使长期使用也如此。③耐药性产生快慢不同，一般是在反复用药一个时期后产生；但亦有快速很短的时间内，甚至第二次用药时就发生耐药性。④对一种药物产生耐药性后，对另一种药物（多为结构相近的药物）的敏感性也降低。此即谓之交叉耐药性。⑤耐药性是可逆的，停止用药一段时间后，耐药性消失，敏感性重新恢复。

3 耐药性产生的科学预防措施

耐药性的产生，疗效降低，疗程延长，病情加重，甚至危及生命。因此，预防耐药性的发生，是临床不容忽视的根本问题。

3.1 改换给药途径

有些药物具有药酶诱导作用，长期使用之肝脏首关效应增强，吸收减少，有效血药浓度降低，发生代谢性耐药。此时，改口服为皮下注射、肌内注射、静脉注射或静脉滴注，避开肝脏首过效应，作用部位血药浓度迅速提高，疗效增强，即可遏阻耐药性的产生。

3.2 防止滥用抗生素[2]

不论G+或G-耐药菌株的耐药颗粒携带的耐药基因，均可以在不同菌株、菌种或菌属间转移扩散,滥用抗生素可使耐药菌株增多。因此，根据病原体对抗病药物的敏感性或抗生素的抗菌谱，有目的、有选择性地，对于轻、中度感染选用1或2种，严重感染选用3或4种，杜绝动辄4或5种抗生素同时使用或非细菌感染亦常规使用抗生素的恶习。

3.3 用足够剂量的药物

药物，特别是抗菌药物，给足够大的剂量，在病原体或受体尚未发生适应性变化时，就被杀死或抑制，疾病痊愈，遏阻耐药性的产生。相反，长期小剂量给药，病原体或受体易发生适应性变化，则产生耐药性。

3.4 间歇给药或轮番用药

耐药性是可逆的，停止一段时间后，耐药性可逐渐消失，对药物的反应重又恢复。基于此事实，给药的间隔时间足够长是必要的。如硝酸甘油，每天有8 h不给药的时间间隔，绝大多数可遏阻耐药性的产生。另外，对于一些严重病例需长期不间断的用药，可轮番给药，防止耐药性的产生。如治疗败血症时，使用青霉素、阿米卡星，7～10 d后再换成有效而无交叉耐药性的其他抗菌药，7～10 d后再换成其他抗菌药，如此轮番用药，直至治愈。

3.5 科学地联合用药

数种药物科学的联合应用，可延迟、减少、甚至完全避开耐药性的产生。如治疗结核病，单用链霉素4个月后，耐药性达80%；单用异烟肼6个月后耐药率达100%。如开始即采用异烟肼、链霉素联用，或加利福平联用，可显著延缓或减少耐药性的产生。用青霉素治疗细菌感染，病原体易产生β-内酰胺酶水解β-内酰胺环，使抗菌活性丧失、耐药性发生。若与克拉维酸合用，即可有效抑制耐药性的产生，这主要由于克拉维酸可抑制β-内酰胺酶。

3.6 有酶促作用的药，尽可能与受该酶作用的药物联合应用

有药酶诱导作用的药，长期使用可诱导药酶合成增加，自身及受该酶作用的药物代谢加快、血药浓度降低、疗效减弱甚至消失。因而使用药酶诱导药及受该酶作用的药物时，宜审慎行事，尽可能选用与其药效相近或相同的其他药物代替，以避免耐药性的产生。

[参考文献]

[1]陈新谦,金有豫,汤光.新编药物学[M].第15版.北京:人民卫生出版,2004. 35-36.

[2]崔立杰.抗生素滥用的危害与合理使用[J].中国现代医生,2007,45(7):68.

（收稿日期：2008-05-09）