MMP―2,MMP―9与肿瘤的侵袭和转移

摘要：

恶性肿瘤的一个重要生物学特征是能浸润和转移到其他组织并增殖，形成新的侵袭转移瘤。细胞外基质和基底膜的降解是肿瘤侵袭和转移的关键环节。基质金属蛋白酶是目前已知能降解细胞外基质的唯一酶类。另外，基质金属蛋白酶还参与了原发肿瘤的形成及新生血管的生成、肿瘤细胞生长和凋亡等生理过程。本文将对基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白酶-9的生物学性质及其与恶性肿瘤侵袭和转移的关系进行综述，旨在为探索肿瘤诊断和治疗的新方法提供依据。

关键词：基质金属蛋白酶-2；基质金属蛋白酶-9；肿瘤侵袭；肿瘤转移

【中图分类号】

R365 【文献标识码】B 【文章编号】1002-3763（2014）07-0043-01

1 MMPs的基本简介

基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）是一组能够降解细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）的锌离子（Zn2+）依赖型内肽酶。在恶性肿瘤内，MMPs主要由间质细胞以无活性酶原的形式分泌。活化后MMPs可通过影响细胞内信号来介导细胞对宿主ECM的降解、控制肿瘤新生血管生成、调节细胞黏附和运动以及调控肿瘤细胞的生长，直接或间接参与多种生理及病理过程。

自1964年第一个基质金属蛋白酶MMP-1发现以来，MMPs家族成员已增至26个，且结构上具有同源性。一般由3个基本功能调节区域组成：结构高度保守的Zn2+结合域、若干残基组成的催化区及血红素蛋白序列相似的C端片段。后两者间连接一个富含脯氨酸的铰链区，N端还有一个作为酶原激活过程中外源酶的剪切位点的前肽区。根据MMPs一级结构的特异性，可将其分为6大类：①最简单的MMPs：MMP-7及MMP-26。 ②间质胶原酶或溶解素：MMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-10、MMP-12、MMP-13、MMP-18和MMP-19等。③明胶酶类/IV型胶原酶：MMP-2 （明胶酶A） 和MMP-9（明胶酶B）1。 ④MMP-11：在前肽区和催化区间含有RXKR序列的插入区，可形成独特的细胞内激活机制。⑤膜型基质金属蛋白酶：即MT-MMPs，在羧基端有跨膜功能区，包括MMP-14、MMP-15、MMP-16和MMP-17等。⑥新型特殊MMPs：CAMMP/MMP-23。

2 MMPs的调节

MMPs 的表达和活性的调控由多种因素协同起作用，这种精确的调控机制是ECM降解和重构的生理基础，一旦调节失控则会诱发原发肿瘤的形成和肿瘤细胞侵袭、转移等病理过程。因此，认识及研究MMPs的调控机理，对于以MMPs为突破口探寻癌症治疗的新途径具有重要意义。

2.1 分子水平的调节/酶原合成的调控： 细胞通过基因转录合成MMPs酶原受到许多因素的影响。活性介质如生长因子和细胞因子等是基因转录最主要的调节因素。近年来有研究表明，原癌基因的过表达及突变，可刺激MMPs启动子，而RECK基因的表达能抑制MMP-2、MMP-9及MT1-MMP的表达与活性2，这就为通过基因来调节MMPs的合成从而实现癌症的基因治疗提供了理论基础。在MMP-9及大多数MMPs的基因的调节序列中存在多种转录调节因子结合位点； MMP-2是典型的看家基因，因其没有转录调节因子结合位点，故其表达也很少受原癌基因影响。

2.2 MMPs的酶原活化： MMPs酶原需被激活才能对ECM产生降解作用。其激活机制尚不完全清楚，已知大多数成员均需通过外源性酶切断活性前肽区，使Zn2+活性中心暴露而得以激活。MMPs家族成员还可以内部之间激活，如MMP-2可激活MMP-9[3]。

2.3 TIMP对MMPs的调节作用： ECM和BM的降解由MMPs 及其抑制剂TIMPS协同参与完成。TIMPs是由6个二硫键连成的非糖蛋白小分子，是MMPs的活化和功能活性调节的主要内源性抑制剂，目前已知的TIMPs主要有4种。在肿瘤细胞中，TIMPs以MMPs前体复合物的形式与MMPs结合。TIMP的N端功能区与Zn2+活性中心形成牢固的非共价键双分子，阻断MMPs的催化效应 [4]。MMPs 与TIMPS表达水平的动态平衡关系决定了ECM和BM的降解程度，继而也影响了肿瘤的侵袭与转移。近年来已有研究者应用TIMPs治疗肿瘤。

3 MMPs在肿瘤发生、发展中的作用

ECM主要由间质胶原蛋白、层粘连蛋白、弹性蛋白、硫肝素蛋白多糖等组成，因MMPs是目前已知的间质胶原蛋白唯一的基质降解酶，而且能降解除多糖外ECM的所有成分，故在涉及ECM降解的肿瘤细胞的增殖分化、肿瘤的侵袭转移、凋亡等生理活动中，MMPs均发挥着重要作用。

3.1 MMPs与肿瘤的侵袭、转移：

肿瘤的侵袭、转移过程：肿瘤细胞首先与ECM表面的整合素受体及非整合素受体结合进而破坏ECM和BM，穿过ECM缺损处侵入间质；瘤细胞在间质中移行并接触局部淋巴系统脉管及毛细血管，突破血管内皮及其下BM进入血流；随血流及淋巴在远端部位突破毛细管结构进入组织并在组织中存活、增殖，形成新的转移灶。

3.1.1 破坏肿瘤细胞侵袭、转移的组织学屏障： ECM和BM为肿瘤细胞的恶性增殖提供微环境，并可调节肿瘤细胞的基因表达。ECM和BM由基本骨架IV型胶原蛋白及其他蛋白、多糖类成分组成，并处在持续代谢和重塑的动态平衡中。所以，肿瘤必须通过多次降解ECM和BM来破坏这种动态平衡来实现侵袭和转移。不同的ECM成分由不同的MMPs降解， MMP-2和MMP-9是到目前发现的唯一能够降解IV型胶原的基质蛋白酶5。

3.1.2 调节肿瘤细胞与基质的粘附、分离： 肿瘤细胞粘附到细胞外基质上是肿瘤浸润的必要步骤，粘附太紧密则细胞不能分开和移动，粘附力太弱则移动性也弱，故肿瘤细胞转移过程的完成，必须具有合适的粘附和脱粘附的能力。细胞粘附实验结果显示，加入MMP-2抗体后，细胞对组织培养板的粘附能力明显增加，表明MMPs可影响细胞的粘附作用6。

3.1.3 激活具有潜在活性的蛋白质： 研究表明， MMP-9可使血胶原蛋白原降解为抗肿瘤的血管抑制素及类似片段，而只有活化的MMP-2才能诱导反应的进行。这表明MMP-2能活化ECM结构蛋白的潜在活性，在肿瘤细胞侵袭转移中具有重要作用7。

3.2 MMP在新生血管形成中的作用： MMP-2能促进血管生成表型的转变，MMP-9能激活血管的生成，这两者是内皮细胞形成新生血管的先决条件。另外，MMP-2和MMP-9还能通过对其他细胞或血管因子的作用促进新生血管的生成。

3.3 MMPs调节细胞增殖： 有实验尝试抑制转移灶的MMP-9表达，结果发现其生长减缓，这表明MMPs能产生生长启动信号8。由此可见，MMPs的活性与肿瘤细胞的增殖正相关。

3.4 MMPs与细胞凋亡： 虽然有数据显示MMP-9降低了癌细胞的凋亡，也有研究表明它可以反向调节肿瘤细胞生长9。MMPs可以通过降解层黏蛋白，使隐蔽位点暴露，产生凋亡分子前体或活化转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）启动肿瘤细胞凋亡。

3.5 MMPs与肿瘤免疫应答： 表面存在特异性抗原的癌细胞，能被免疫活性细胞有效地识别并攻击，另一方面，癌细胞可利用MMPs对细胞毒性T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞的调节来逃避免疫监视，实现炎润。MMPs可通过激活转化生长因子β显著抑制T细胞对肿瘤的免疫应答。MMPs还可作用于趋化因子，双向调节免疫细胞白细胞的生成。

综上所述，MMPs参与ECM的降解、新血管生成、肿瘤细胞的生长和凋亡等重要过程，在肿瘤侵袭、转移的复杂过程中起了关键性的作用，这就使其抑制剂TIMP在肿瘤治疗中的地位显得举足轻重。当今的研究主要集中在合成MMPs抑制剂在肿瘤治疗中的应用，随着研究的深入，MMPs在肿瘤中的作用将会得到新的认识，利用MMPs的生理性质治疗癌症也将取得新突破。

参考文献

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