磁共振新技术评价帕金森病治疗效果的应用价值

时间:2022-07-18 06:57:07

磁共振新技术评价帕金森病治疗效果的应用价值

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一种严重的神经退行性疾病,PD的主要临床症状是静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势反射障碍[1],已经成为继阿尔兹海默症之后,又一个给人类带来沉重灾难的神经系统病变[2]。最近一项流行病学调查表明,全球目前已经有超过500万的PD患者,而中国患者占了47%[3]。目前,PD患者的治疗主要依赖于药物,PD的治疗药物主要有传统药物及神经保护药两大类[4]。也有报道,外科治疗对PD的治疗有相当可观的疗效,例如精准核团毁损术(Surgical ablative therapy)及脑深部电刺激(Deep brain stimulation,DBS)[5]等。

上述治疗方式均有研究证实其疗效,但却缺乏统一的疗效评价系统。现阶段,研究者们主要通过统一帕金森病评分量表(Unified Parkinson's Disease Rating Scale,UPDRS)对其疗效进行综合评价[6]。然而UPDRS却主要关注患者行为学的表现,未能真正的发现PD发病的病理生理学本质:\质-纹状体通路的器质性病变。因此,临床上尚缺少一种能够直观地、敏感地发现PD患者脑内深部核团精细改变的影像学方法,并对PD治疗疗效进行影像学评价。MRI新技术具有软组织分辨率高、成像序列多等特点,既可以分析脑部结构又可以分析脑区功能,越来越受到研究者们的重视,近年来应用MRI新技术进行PD疗效评价的报道也越来越多。因此,本文介绍近年来MRI新技术在评价PD患者治疗疗效中的研究进展。

1 磁共振技术

MRI各种技术中,报道较多主要有血氧水平依赖磁共振成像、灌注加权磁共振成像、磁共振波谱成像、磁敏感加权成像以及扩散张量成像等技术,本文将就上述磁共振新技术对于PD治疗效果评价分别阐述。

1.1血氧水平依赖磁共振成像(Blood oxygen level-dependent,BOLD-fMRI) BOLD技术于1990年首次由美国贝尔实验室学者塞基・奥格瓦提出[7]。其原理主要利用脱氧血红蛋白(Deoxyhemoglobin,dHb)与氧合血红蛋白(Oxyhemoglobin,HbO2)顺磁性差异实现成像,而dHb较HbO2更具有顺磁性,因此dHb可看成一种天然对比剂,药物治疗或是手术治疗最终目的是改善PD患者的运动异常状态。一旦大脑某部分脑区功能状态的改变就可以导致血液中氧合血红蛋白含量上升,相对的BOLD信号也会随之加强。作为可以监测脑内神经元功能的磁共振检查技术,BOLD-fMRI技术可以敏感发现脑内各个脑区神经元活动变化情况,监测PD患者治疗后脑内各脑区神经元微弱变化,也会被此技术敏感的捕获。

目前有许多研究者利用左旋多巴,阿普吗啡等药物治疗PD患者,并利用BOLD-fMRI对治疗组以及对照组的脑部进行扫描,发现大脑内许多脑区存在明显差异。德国乌尔姆大学Kraft教授等对左旋多巴治疗的12个PD患者及12个健康对照进行研究,发现未接受左旋多巴治疗前丘脑及壳核的BOLD信号减低,而左旋多巴治疗后BOLD信号慢慢接近正常对照组,但大脑皮层未发现明显差异[8];外国学者Buhmann等也有同样的发现,Buhmann等对8例未接受过药物治疗的PD患者进行研究,发现左旋多巴摄入后,PD患者初级运动皮层(primary motor area,M1),辅助运动区(supplementary motor areas,SMA)BOLD信号较未摄入时明显增加[9];Ng等在2010年对10例PD患者以及10名健康对照进行研究,也得到了同样结果[10]。2014年最新文献报道,Martinu等对左旋多巴治疗后PD患者进行研究,发现辅助运动脑区BOLD信号明显高于未接受治疗组[11]。上述结果均证实了左旋多巴治疗后,PD患者运动相关脑区神经元活动恢复正常,BOLD信号增加。

阿普吗啡治疗PD患者的实验研究中,却得到了相反的结果,阿普吗啡治疗后的PD组患者双侧额叶中央前回BOLD信号会明显降低,Peters等学者对7例PD患者进行研究证实阿普吗啡确实可以降低双侧中央前回的BOLD信号[12]。

最近,有文献报道称外科治疗后,PD患者脑内某些脑区BOLD信号会发生有规律的改变。近期,Holiga等研究发现,DBS可以提升脑内运动皮层的网络连接,增加该部分脑区的BOLD信号,本实验研究还应用微小损伤(microlesion effec,MLE)治疗PD患者,发现不仅运动皮层BOLD信号明显增加,还会使受损的脑干恢复功能,增加脑干BOLD信号[13];美国梅雅医院的学者Emily等对10例接受DBS手术的PD患者进行研究,发现运动运动皮层以及边缘系统BOLD信号明显增加[14]。外科手术使PD患者症状改善,使某些脑区神经功能恢复,研究者们发现治疗后的PD患者运动相关脑区BOLD信号均能明显升高。

上述研究均发现治疗后PD患者脑内区域BOLD信号有规律的改变,利用BOLD信号强度改变情况将PD患者治疗疗效进行量化,可以为临床治疗PD患者进行指导。因此,其可能成为评价PD患者治疗疗效的一种新手段。然而,目前fMRI也存在一些难以解决的问题,例如,图像的几何失真以及Nyquist伪影等问题的存在也限制了此技术的应用[15]。

1.2灌注加权磁共振成像(Perfusion weighted imaging,PWI-MRI) PWI技术是一种利用血管内对比剂,对所选定层面进行多次扫描,获取感兴趣区一系列对比剂流动参数,包括:血容量(Blood volume,BV)、血流量(Blood flow volume,BF)、平均通过时间(Mean transmit time,MTT)等[16]。此技术将功能及形态有机结合,在显示良好的解剖细节的同时,可以获得上述灌注参数,进而较为特异地对组织器官的血流灌注状态进行量化评价,形象地探测病变组织的微循环血流信息。其中动脉自旋标记技术(Arterial spin labeling,ASL)是一种不需引入外源性对比剂的新兴技术,标记血液中自由扩散的水分子作为对比剂[17]。有研究证明治疗后的PD患者某些脑区血流会发生变化,这就给应用PWI技术监测PD治疗疗效提供理论基础。

Brusa等对比PWI与PET显示:PWI可以敏感探测到脑内基底神经节区灌注指数BF,能够达到与PET同样的效果。并且,利用阿普吗啡对PD患者进行治疗后,发现在PWI上呈现出BF恢复到正常人水平[18],初步证实PWI可以对PD治疗疗效进行量化。Kevin等对21例PD患者接受药物治疗,并应用ASL技术进行研究发现,治疗后的PD患者全脑的BF会轻度降低,某些感兴趣区的脑BF也会下降,包括丘脑、中脑等位置[19];而华盛顿大学教授Stephanie等应用ASL技术与BOLD技术对比监测tozadenant(SYN115)治疗PD患者,也证实了同样的结果,显示治疗后PD患者双侧丘脑较未接受治疗的患者局部脑BF降低,并且,实验结果表明ASL技术较BOLD要更为敏感[20]。上述研究均利用BF对PD患者基底节区或丘脑等脑区进行研究,发现同样的结果。研究显示治疗后PD患者某些特定脑区BF均降低,也就是说,BF可能成为一种能够对PD患者治疗疗效进行评价的另一个量化指标。

目前还没有人对DBS术后脑PWI成像进行研究。虽然PWI有很多参数可供选择,BF是其中研究较为多见的参数。但是,PWI技术也同样存在一些问题难以解决,例如,成像时间较长,患者难以接受,扫描层面较少,获得信息少等。还有,由于PD病理改变主要在于神经元的变性,而并非血管源性病变,PD患者脑内血流情况只有在某些脑区神经元兴奋活动十分明显后才会发生改变。因此,上述针对神经元进行治疗的办法都很难在血流上产生巨大的改变。以上原因可能都限制了PWI应用于监测PD患者治疗效果的实用价值。

1.3磁共振波谱成像(Magnetic resonance spectroscopy,MRS) MRS是测定在体组织内某一特定区域内化学成分唯一的无创性技术,此技术将磁共振成像与磁共振波谱技术结合起来,使在活体上选择性、无创定量测量组织内分子结构、分子化学环境变化、分子存在状态成为可能,这是以往任何一种成像方法都难以企及的。MRS可检测的原子核主要有1H、31P、13C、19F等,此技术可检测出所有含有上述原子核的代谢物。某些疾病发生发展过程中,往往会有明显代谢产物的异常。因此,MRS技术在疾病早期诊断、鉴别诊断及监测疗效等方便都具有相当大的临床价值。

早在上世纪90年代,英国科学家Ellis就利用MRS技术对左旋多巴治疗的PD患者进行研究,对比对照组发现,治疗组壳核N-acetylaspartate(NAA)/choline(Cho)较未治疗组比值下降,认为MRS可以成为一种新的评价左旋多巴药物疗效的手段[21];Bagga等应用1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP)诱导制作PD大鼠模型,模型制作后同时应用左旋多巴进行治疗,利用MRS监测技术进行头部扫描,发现未经治疗的PD大鼠较正常对照组纹状体及嗅球部r-氨基丁酸(GABA)及肌醇含量明显增加,大鼠前爪肌力下降,而左旋多巴治疗后氨基酸及乙酸盐水平较未经治疗组明显恢复,肌力明显改善[22];因此,此实验不仅证实了急性左旋多巴治疗可以恢复大脑功能和运动机能,还可以证实,MRS可以对PD药物治疗效果进行评价。最近,Rosella等学者对20例PD患者及15名健康对照进行研究发现,PD患者运动皮层的NAA/ Cho, NAA/creatine (Cr)比值明显低于正常对照组,罗匹尼罗(ropinirole)治疗后的患者UPDRS评分明显改善,大脑运动皮层NAA/ Cho,NAA/ Cr比率明显增加,与UPDRS增加存在明显相关性[23]。这项研究更进一步证实药物治疗可以改善脑内物质代谢情况,并且更能说明MRS可以敏感的发现脑内物质代谢的微弱变化。

最近,Melon等证实丘脑底核DBS术后,6-羟基多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)模型大鼠纹状体区谷氨酸、谷氨酰胺和GABA水平较未接受治疗组明显降低,但是在\质区却未发现同样的结果[24];2008年Llumiguano等学者对13例PD患者进行丘脑底核DBS手术前后MRS对比,发现DBS术后大脑皮层NAA/ Cho, NAA/ Cr明显增加,并且,发现增加的比率与UPDRS评分存在明显的相关性[25];Baik等对15例PD患者接受丘脑切开手术前后进行MRS扫描,发现术后80%的患者\质NAA/Cho较术前减低,67%的患者丘脑区也有上述比值的下降[26]。上述研究对NAA/Cho关注度很高,研究者们也得到同样的结果。所以说,NAA/Cho是一种评价临床症状改善十分有价值的指标,也就是说MRS技术可以在评价PD治疗疗效方面起到十分重要的作用。

MRS技术能够灵敏地发现脑内某区域NAA、 Cho及 Cr等物质微弱的变化,然而,由于我们研究一般都有诸如NAA/Cho,NAA/Cr等比值形式表示。因此,这种分析技术可能引起的误差要较绝对定量变化大,出现病变中代谢物轻微的改变而比值显示过大,而同向性巨大变化而比值显示微弱等问题。所以,MRS比值法监测PD患者脑内代谢物质变化时要对比值及物质变化情况考虑周全,才可以得到想要的数据。

1.4磁敏感加权成像(Susceptibility weighted imaging,SWI) SWI技术是美国学者Sehgal等首先发明并使用的,此技术是利用不同组织间磁敏感特性的不同而进行成像的,发明之初,主要利用血液中dHb及HbO2磁敏感特性的差异进行成像,因此,又被称为高分辨BOLD血管成像。由于病变时脑内某些组织会有铁离子的沉积,而使得组织间磁敏感特性发生变化,所以,目前有许多学者利用SWI技术对脑内铁含量的多少进行分析。有研究表明,PD患者\质区铁离子异常沉积,这为SWI技术应用于PD监测提供可能。现阶段,应用SWI技术对PD患者动态监测主要通过两种途径:①采用相位图相位值进行监测;②采用T2*图(横向弛豫时间)上T2*值进行监测。

目前研究者们采用T2*对PD治疗疗效进行评价的研究较多。国内学者应用中医疗法对PD患者治疗,并应用MRI技术对治疗效果进行评价,研究发现\质区及苍白球区T2*值较未治疗时明显升高。有文献报道:R2*比T2*对PD治疗疗效评价更敏感,而R2*=1/T2*,被称为横向弛豫率,Ulla等研究者应用R2*值对14例PD患者进行长达3年的随访发现,PD患者\质及纹状体R2*值明显升高,对照组变化则不明显,他们还发现R2*值减低与运动症状加重存在明显相关性,因此,Ulla认为R2*值可以成为监测PD患者病情进展的指标,同样可以成为监测PD患者治疗疗效的量化指标[27]。Devos等应用R2*对治疗后的PD患者脑\质区及壳核进行研究,发现早期治疗的患者R2*值较晚期治疗患者R2*值明显升高[28]。应用SWI技术可以对治疗后患者脑内某些核团铁离子沉积改变情况进行评价,可以得到相对较理想的结果,尤其采用T2*或R2*值等标,可以对治疗效果进行量化,给临床治疗PD患者提供可靠的指导。

1.5扩散张量成像(Diffusion tensor imaging,DTI) DTI技术是近年来发展的一项新技术,利用水分子各项异性扩散运动的原理,利用相应的算法评价组织内微观结构的方向性及完整性的成像技术,由于其对于脑组织的微观结构变化非常敏感,有许多研究者利用DTI技术对PD患者脑内神经元病变程度进行评价。DTI技术也可以将脑白质内各向异性扩散的水分子进行量化,DTI的量化指标主要有各项异性值(Fractional anisotropy,FA)平均扩散率(Mean diffusivity,MD)值等,用FA、MD值大小反映脑白质纤维的组织结构空间方向性和完整性。目前治疗PD患者的治疗目的主要在于营养神经元或抑制神经元损伤,防止脑内神经元丢失。因此,DTI技术对于探测治疗后PD患者脑内核团变化十分具有可行性。

现阶段,研究者更加关注利用DTI技术对PD早期诊断,Vaillancourt等研究表明,利用FA值对PD患者早期诊断,其灵敏度及特异度均可达到100%[29];国内学者应用FA值对PD患者\质区进行研究,发现PD患者\质区FA值较正常对照组减低[30]。Péran等的研究发现不仅\质区的FA值明显减低,丘脑的MD值明显升高[31]。然而,目前利用FA值对PD患者治疗后脑内变化情况的报道较少。最近,有文献报道,接受多巴胺药物替代治疗的患者,胼胝体、内囊后肢、扣带回、右丘脑等位置FA值较非治疗组明显增高,而两组间MD值无统计学差异[32],FA值较MD值更加具有优势。虽然,目前研究者对于DTI技术关注较少,但是,FA值对于监测脑内微结构改变的灵敏度越来越收到人们的重视,可以说FA值会是一个更加敏感的监测指标。由于DTI技术还具有扫描时间短,获得参数多等优点,所以说,未来研究者们将会更加关注DTI技术,应用其对PD患者治疗疗效进行评价的研究也将陆续增多。

2 结论及展望

随着研究手段及技术的发展,将会有越来越多新的成像方法涌现。MRI技术不仅能够对PD患者脑组织进行成像,还能为提供PD患者脑内生物学变化的信息,为人类监测PD患者治疗疗效提供准确的指导。但是,现阶段PD患者治疗手段并未完全统一,研究者们对于诸多的治疗结果结论也并非完全一致,而MRI成像技术还有很多难题需要突破。虽然应用MRI技术对PD患者治疗疗效进行评价面临挑战,但也为研究者们未来的研究指明了方向,我们相信对PD患者治疗疗效进行全面、准确的量化评价最终也一定会够实现。

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