盐酸特比萘芬的临床应用及不良反应研究进展

[摘要] 盐酸特比萘芬自上世纪九十年代推出以来，在全世界得到广泛的关注和应用。本文就盐酸特比萘芬的临床应用进展及不良反应报道进行了综述，并指出其未来的发展方向。

[关键词] 盐酸特比萘芬；临床应用；不良反应

[中图分类号] R97 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2011）32-27-02

The Research Progress of Clinical Application and Adverse Reactions of Terbinafine Hydrochloride

XIAO Yuexing HE Fengxia CHEN Sha

The First Affiliated Hospital of Guangzhou Univetsity of Chinese Medicine，Guangzhou 510405，China

[Abstract] Since the nineties of last century came onto the market，Terbinafine Hydrochloride has been widespread concern and application all over the world. This review summarizes the research progress clinical application and adverse reactions about Terbinafine Hydrochloride，and point out its direction of development in future.

[Key words] Terbinafine Hydrochloride；Clinical application；Adverse reaction

盐酸特比萘芬（Terbinafine Hydrochloride）是上世纪九十年代以来推出的烯丙胺类抗真菌药物，具有广谱抗真菌活性，抗菌作用力强，其药理毒性又远比咪唑类抗真菌药物及灰黄霉素的毒性小，备受人们关注[1]。本文在查阅近十五年来盐酸特比萘芬相关文献的基础上，就盐酸特比萘芬的临床研究进展及不良反应报道作一综述。

1 应用背景

盐酸特比萘芬是一种既可口服也可外用的烯丙胺类抗真菌药，化学名为（E）-N-（6，6-二甲基-4-炔-2-庚烯）-N-甲基-1萘甲胺盐酸盐，其作用机制是高度选择性地抑制真菌角鲨烯环氧化酶，使真菌细胞膜形成过程中角鲨烯环氧化反应受阻，起到抑菌作用；该药在抑制角鲨烯环氧化酶后，其前体角鲨烯在细胞内大量累积导致麦角甾醇缺乏，使真菌细胞中毒死亡，起到杀菌作用[1，2]。盐酸特比萘芬最早由瑞士山德士药厂开发。1991年，盐酸特比萘芬（商品名：Lamisil，兰美抒，疗霉舒）首先在英国上市。1996年，凭借其上市以来优越的疗效和安全性记录，兰美抒被美国 FDA批准为OTC产品。同年，在美国被评为整个医药界最成功的上市产品之一[2]。

2 临床应用

2.1 治疗浅表性皮肤真菌感染

盐酸特比萘芬是治疗浅表皮肤真菌感染最常用的药物，该药具有脂溶性和角质性，在皮肤局部用药后，能穿透角质层与皮肤角质细胞紧密结合并存储在角质层[3]，因此在皮肤、毛发和甲板中浓度较高，保存时间长，故用于体癣、股癣、手足癣及甲癣病等有独特的优势。我国最早于1996年见有关盐酸特比萘芬的临床试验报道，叶辉胜等[4]用盐酸特比萘芬治疗232例皮肤真菌感染患者，共治愈207例，治愈率为89.2%，有效共229例，有效率达98.7%。钱伯源等[5]用1%盐酸特比萘芬对46例体、股癣患者治疗，发现其停药两周后治愈率达92.15%，有效率高达100%，治疗效果与霉克霜无显著差异，副反应皆轻微。同年，吴绍熙[6]用盐酸特比萘芬软膏治疗60例皮肤浅部真菌感染，与60例用达宁霜对照，结果痊愈率和总有效率分别为：治疗组为68.3％，91.7％，对照组为48.3％，86.7％，治疗效果明显优于对照组达克宁霜。江萍等[7]用盐酸特比萘芬治疗头癣36例，真菌镜检转阴率达91.7%。随后我国学者先后报道[8-11]盐酸特比萘芬治疗体股癣、花斑癣、手足癣、头癣、皮肤念珠菌病、甲癣等皮肤浅部真菌病，其治愈率均在70%以上，有效率均在90%以上。2002年，朱其杰等[12]首次采用中西医结合法治疗手足癣，以中药浸泡结合1％盐酸特比萘芬软膏外涂患处，疗效明显优于单纯采用1％盐酸特比萘芬软膏治疗手足癣。其后，我国学者先后开展了采用中药复方洗剂结合盐酸特比萘芬外涂的方法治疗浅表性皮肤真菌感染[13-15]，与单纯采用盐酸特比萘芬治疗或单纯采用中药复方洗剂治疗相比，两者结合使用可提高治疗效果，增加治愈率和有效率。

2.2 治疗泌尿系统感染疾病

盐酸特比萘芬不但是有效杀灭念珠菌的药物，也是目前少见的还没有发现耐药性的抗真菌药，因此盐酸特比萘芬被广泛的应用于阴道炎、炎等泌尿系统感染疾病的临床治疗中。2002年，纳猛等[16]首次采用盐酸特比萘芬治疗念珠菌性包皮炎，结果痊愈率达86.4%，有较好疗效。而卞美璐等[17]采用盐酸特比萘芬阴道泡腾片治疗外阴阴道假丝酵母菌病，总体治疗有效率为94.37%，且无生化指标异常和不良反应。周韶玮[18]考察口服盐酸特比萘芬治疗念珠菌性阴道炎疗效，结果发现口服特比萘芬治疗念珠菌性阴道炎治愈率为86.7％。有效率为91.7％，口服盐酸特比萘芬治疗念珠菌性阴道炎疗效良好，也从另一个方面说明了盐酸特比萘芬无论是口服还是外用对治疗泌尿系统感染疾病均有较好疗效。

2.3 治疗皮炎及毛囊炎

皮炎及毛囊炎均是皮肤表面正常菌落失衡，致病菌生长增多所致皮肤表面产生炎症性疾病。盐酸特比萘芬能有效杀灭皮肤表面致病菌，治疗皮炎及毛囊炎。李志根[19]比较派瑞松霜与盐酸特比萘芬乳膏外用治疗面部脂溢性皮炎的疗效。结果派瑞松霜的痊愈率为68.89％，总有效率为95.56％；盐酸特比萘芬乳膏的痊愈率为47.62％，总有效率为76.19％。说明盐酸特比萘芬治疗面部脂溢性皮炎也有一定疗效。周发忠等[20]进一步的研究表明，消银颗粒联合盐酸特比萘芬治疗脂溢性皮炎，总有效率95.0%，复发率11.9%，说明中西医结合，内服中药与外用盐酸特比萘芬联合更能有效提高盐酸特比萘芬治疗脂溢性皮炎的疗效。高峰等[21]应用口服伊曲康唑胶囊联合外用盐酸特比萘芬乳膏治疗马拉色菌毛囊炎，亦取得较好疗效。

2.4 其他方面

2005年，闵巍巍[22]等研究盐酸特比萘芬对家蚕真菌病的防治效果及其稳定性，结果发现盐酸特比萘芬对家蚕病原真菌的最小抑菌浓度范围为（0.0625～0.2726）μg/mL，最小杀菌浓度范围为（0.125～4.000）μg/mL，浓度为200μg/mL的盐酸特比萘芬对家蚕真菌病防治效果达100％，且对家蚕生长发育、茧质无不良影响。2006年，王香兰[23]等考察0.25%盐酸特比萘芬滴眼液治疗丝状真菌角膜炎的疗效，结果治愈率达87.8%。

3 不良反应

国外关于盐酸特比萘芬的不良反应报道主要有胃肠道反应和皮肤不良反应两种，发生率分别为4.9%和2.3%[24]，其他少见不良反应还有味觉丧失、肝功异常、视觉异常、中性粒细胞减少及神经系统不良反应包括头痛、头晕、眩晕和感觉异常等。有报道口服特比萘芬可致固定型药疹、多形红斑、荨麻疹样和湿疹样皮疹、急性泛发性发疹型脓疱病、瘙痒，斑秃等[25， 26]，尤其是口服特比萘芬引起急性泛发性发疹性脓疱病，至今已有15篇报道。纵观国内外有关不良反应的报道，几乎皆为口服盐酸特比萘芬引起的，外用盐酸特比萘芬引起不良反应的报道较少。

黄家章[27]于1997年考察了盐酸特比萘芬外用制剂的不良反应，1%盐酸特比萘芬溶液和凝胶连续敷用28d后，对家兔正常或破损皮肤均无明显刺激作用，5%盐酸特比萘芬溶液连续敷用14～28d后发现对皮肤有轻度刺激性。外用盐酸特比萘芬制剂，不易透皮吸收，血清含量测定，特比萘芬为（5. 60～7. 28）Lg/ mL，说明盐酸特比萘芬外用制剂安全性较大。进一步的皮肤过敏性试验，发现盐酸特比萘芬乳膏对豚鼠给药部位皮肤均无出现红斑及水肿等过敏反应，说明外用盐酸特比萘芬的不良反应发生率较低，安全性较高[28]。

针对口服盐酸特比萘芬有可能出现较为严重的不良反应的情况，国内外学者进行了众多的研究。口服盐酸特比萘芬引起较严重不良反应的为肝损害，然而盐酸特比萘芬致肝损害的发生率却较低。Garcia Rodriguez的统计报告显示，特比萘芬致肝损害的发生率为2.5/10万人，明显低于酮康唑致肝损害的发生率（134.1/10万人）[29]，王庆华等[30]考察口服盐酸特比萘芬对猫肝肾的组织病理学损伤，不同剂量组盐酸特比萘芬均能造成不同程度的猫肝肾实质病变，且盐酸特比萘芬对肝肾的损伤具有明显的正向量效关系。提示医生在临床应用口服盐酸特比萘芬时应仔细询问患者有无药物过敏史，注意此药物引起的不良反应。

4 前景及展望

盐酸特比萘芬作为一种广谱抗真菌药，具有抑菌与杀菌的双重作用，而且在停止用药后，盐酸特比萘芬在组织内仍能维持高水平的药物浓度并维持相当长时间，并且不良反应发生率低。据《医药经济报》统计过去10年内，以氟康唑、依曲康唑和盐酸特比萘芬为代表的三大全身性抗真菌药物一直占国内抗真菌病治疗药之首，它们的销售额合计约占我国抗真菌药物市场的一半以上，可见盐酸特比萘芬已成为我国抗真菌一线用药。然而，盐酸特比萘芬在以下方面仍尚待进一步研究：（1）盐酸特比萘芬的作用机理，目前尚不能从分子水平上阐明，若能进一步深入研究，将有助于设计有更高活性的化合物；（2）进行系统的结构改造，进一步增强药效而减少不良反应的发生。我们有理由相信，随着研究的不断深入开展，盐酸特比萘芬的使用将会更加有效和安全。

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（收稿日期：2011-09-20）