肝癌药物治疗方案

在全球,原发性肝癌(PLC)在恶性肿瘤死亡中仅次于胃癌和食管癌,而在我国仅次于肺癌,位居第2。因其恶性程度较高、病情进展快,大部分PLC患者(>80%)就诊时已为晚期,不适合手术切除。即便可以手术切除的PLC,2年复发率也高达50%。晚期PLC的治疗相当棘手,尚无标准治疗方案,预后差,传统化疗后平均的申位生存期仅为3～5个月。近年来,分子靶向治疗在晚期PLC的治疗取得了突破性进展,以索拉非尼为代表的多靶点酪氨酸激酶抑制剂使晚期PLC治疗重见曙光,PLC的治疗由此进入了分子靶向治疗的新时代。

肿瘤的靶向治疗主要是指分子靶向治疗。针对肿瘤的特异性分子靶点设计的抗肿瘤治疗,具有特异性强、疗效显著、基本不损伤正常组织的优点。目前肝癌分子靶向治疗主要包括信号转导通路抑制剂、生长因子及受体抑制剂、新生血管生成抑制剂、单克隆抗体、细胞周期调控和基因治疗等方面。肝癌组织中表皮生长因子受体、血管内皮细胞生长因子、血小板衍生生长因子受体和RAF/MEK/ERK信号传导通路均呈高表达,在肝癌的发生发展进程中起重要作用,因而是肝癌治疗的潜在分子靶点。临床研究表明,近期开发的吉非替尼、埃罗替尼、索拉非尼、舒尼替尼和贝伐单抗等药物分别针对以上不同的分子靶点,抑制肝癌的增殖和血管生成,具有一定的疗效。

索拉非尼

单药治疗 索拉非尼(多吉美)是一种口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂。其不但可以阻断RAF/MEK/ERK通路介导的信号传导,还可以抑制多种受体酪氨酸激酶,包括与促新生血管有关的血管内皮生长因子受体 (VEGFR-2.VEGFR-3)、与血小板衍生生长因子干细胞因子受体β(PDGFR-β)、与肿瘤生长相关的干细胞因子受体(C-kit)以及与Fms样酪氨酸激酶3(FLT-3)等。因此,索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用,既能直接抑制肿瘤细胞增殖,又能通过抑制肿瘤血管新生,间接抑制肿瘤生长。

两项重要的国际多中心Ⅲ期临床研究为索拉非尼应用于肝癌的治疗提供了强有力的循证医学证据。索拉非尼被证实在晚期ALD患者中应用可以延长患者的生存时间。研究发现,索拉非尼可用于肝细胞癌肝移植后的患者。最近,欧洲药品评价局(EMEA)和美国食品药品管理局(FDA)先后批准索拉非尼用于治疗无法手术切除的肝细胞癌,美国癌症综合网络(2008版)也正式推荐索拉非尼作为晚期肝细胞癌的一线治疗用药。

联合用药 索拉非尼不仅有效,而且安全耐受性好,因此很多学者浓度联合其他药物以期更大临床获益。一项索拉非尼与阿霉素(ADM)联合用药治疗晚期肿瘤患者的Ⅰ期临床研究,初步显示出两药联合是安全有效的。

Shen报道了一项索拉非尼联合优福定(UFT)治疗亚洲患者的Ⅱ期临床研究,结果发现,UFT联合索拉非尼治疗晚期ALD或许能增强索拉非尼的疗效,并且毒副反应并不比单用索拉非尼多。

另一项索拉非尼联合5-FU (持续滴注)治疗晚期ALD的初步研究,结果证明,索拉非尼联合5-FU是可以耐受的,毒副反应是可以预测并控制的。

舒尼替尼

舒尼替尼(索坦)也是一个多靶点作用的酪氨酸激酶受体抑制剂,靶向作用于PDGFR-a,PDGFR-β、VEGFR 1～3、KIT、FLT-3、集落刺激因子受体1型(CSF-IR)和RET,从而阻断了信号传导,抑制肿瘤细胞分裂和生长。

Brivanib

Brivanib也是一种选择性的多激酶抑制剂,可同时阻断VEGFR-2和纤维细胞生长因子受体(FGFR)-1受体酪氨酸激酶的活化,抑制VEGF和FGF信号传导途径,从而有抑制肿瘤细胞生长和新生血管形成的双重作用。Brivanib初步研究的安全性和有效性,或许其能成为继索拉非尼后肝癌治疗的另一个选择。

ABT-869

ABT-869是一种作用于VEGF和PDGF家族的受体酪氨酸激酶抑制剂,通过抗肿瘤新生血管生成而抑制肿瘤细胞生长。该研究是一项开放性多中心的Ⅱ期临床研究。

PerifoSine

PerifoSine是一种新型的口服的具有多重信号传导通路阻断作用的多靶点抑制剂,Ⅱ期临床试验1次/日口服耐受性较好,每周1次大剂量口服毒性较大。最常见的1～2级不良反应主要为胃肠道相关反应及疲乏。3～4级药物相关不良反应主要包括腹痛(12%)、转氨酶升高(10%)和疲乏(10%)。显示出该药在晚期ALD患者的临床获益。PerifoSine联合索拉非尼的临床研究也正在进行。

小结与展望

PLC是危害人类健康的主要肿瘤之一,具有病程短、死亡率高的特点,缺乏有效的治疗晚期PLC的药物。肿瘤的分子靶向治疗进展迅速,个别药物临床试验取得了突破性进展。在PLC的分子靶向治疗方面,多激酶抑制剂索拉非尼占据主角地位。索拉非尼作为一种新型多靶点的抗肿瘤药物,具有直接抑制肿瘤生长、阻断肿瘤新生血管形成的双重抗肿瘤作用。索拉非尼的两项重要的研究是目前ALD临床研究中循证级别最高的治疗依据。两项研究便索拉非尼成为第一个能改善晚期ALD生存的药物。索拉非尼在ALD的成功应用使人们的焦点集中在了多激酶、多靶点抑制剂的应用上面,寻求晚期ALD治疗的更多药物选择。其他多靶点药物如Brivanib或舒尼替尼在PLC中的应用也初见端倪,几项Ⅱ期临床研究均显示出两药的安全性和一定的疗效,Ⅲ期临床也正在或即将开展。

虽然索拉非尼在晚期ALD的治疗取得了突破性的进展,但分子靶向治疗在PLC中的应用仍存在很多问题需要我们进一步探讨:①分子靶向药物的评价体系有待进一步探讨。②如何提高分子靶向治疗的疗效也是近年研究的热点。③针对个体差异和遗传多态性的存在,就如目前已经在进行的许多研究一样,应该积极寻找可以预测不同分子靶向药物疗效的分子生物学标志物。

总之,索拉非尼已引领肝癌的治疗进入分子靶向治疗的新时代,分子靶向治疗已成为晚期肝癌最具有潜力的治疗方法之一。在优化分子靶向药物的使用方法、治疗时机、评价体系及减少毒性反应等方面,在如何更好地将其与其他治疗手段结合,在改善生存质量和提高晚期肝癌的治疗疗效方面,仍需要更进一步的临床研究探索。