SIRT1、p53在卵巢浆液性肿瘤中的表达及意义

【摘要】 目的：探讨SIRT1、p53蛋白在卵巢浆液性肿瘤中的表达，分析其在卵巢浆液性癌发生发展中的作用。方法：应用Envision二步免疫组织化学方法检测SIRT1、p53在41例卵巢浆液性囊腺癌，26例卵巢交界性浆液性囊腺瘤，28例卵巢浆液性囊腺瘤中的表达。结果：(1)SIRT1、p53在卵巢浆液性囊腺癌，卵巢交界性浆液性囊腺瘤，卵巢浆液性囊腺瘤中阳性表达差异有统计学意义(P

【关键词】 组蛋白去乙酰化酶SIRT1； p53； 卵巢浆液性癌

Expression and significance of SIRT1、p53 in serous ovarian tumors/DU Guo-qing，ZHANG Wei./Medical Innovation of China，2012，9(13):008-010

【Abstract】 Objective:To study the expression of SIRT1， p53 protein in serous ovarian tumors， and analyze its role in the development of ovarian serous carcinoma.Methods:Envision immunohistological method were adopted to examine the expression of SIRT1， p53 and compared between the ovarian serous adenocarcinoma(n=41)， and the borderline ovarian serous cystadenoma(n=26)，and the ovarian serous cystadenoma(n=28). Results:(1)The positive rates of SIRT1、p53 were in the ovarian serous adenocarcinoma， the borderline ovarian serous cystadenoma， the ovarian serous cystadenoma. Compared with each group， expression of SIRT1 was significantly enhanced(P

【Key words】 Silent information regulator factor SIRT1； p53； Serous ovarian carcinoma

First-author’s address: Urumqi City Maternal and Child Health Hospital，Urumqi 830054，China

doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2012.13.000-004

卵巢癌是妇科常见肿瘤之一，其发病率在女性生殖道恶性肿瘤中仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，但其死亡率居女性生殖道恶性肿瘤首位[1]。发病率和死亡率一直高居不下，其主要原因之一是缺乏有效的早期诊断手段。沉默信息调节因子2(silent information regulator 2，Sir2)是最近发现的依赖于尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinmide adentine dinu-chotide，NAD+)的组蛋白去乙酰化酶，属第Ⅲ类去乙酰化酶。SIRT1是Sir2的哺乳动物同源基因，在体内通过对组蛋白及多种非组蛋白的去乙酰化修饰，调节基因表达，参与细胞衰老、凋亡、分化等生理活动[2]。近期研究显示，SIRTl在许多人类恶性肿瘤中表达上调[3-4]，提示其可能参与了肿瘤的形成及进展过程。本实验应用免疫组化Envision法，检测41例卵巢浆液性囊腺癌，26例卵巢交界性浆液性囊腺瘤，28例卵巢浆液性囊腺瘤中SIRT1、p53的表达情况。分析其在卵巢浆液性癌发生发展中的作用。

1 材料与方法

1.1 材料 选取新疆医科大学附属第一人民医院病理科2003-2011年的卵巢浆液性肿瘤存档蜡块标本共95例，分为三组，其中卵巢浆液性囊腺瘤组28例，交界性卵巢浆液性囊腺瘤组26例，卵巢浆液性囊腺癌组41例。其中卵巢浆液性囊腺瘤组的平均年龄为36.86，卵巢交界性浆液性囊腺瘤组的平均年龄为35.35，卵巢浆液性囊腺癌组的平均年龄为52.29；汉族59例，占62.1%，少数民族36例，占37.9%；有肿瘤家族史的10例，占10.5%，无肿瘤家族史的62例，家族史不详的23例。以上标本均经临床和组织病理诊断证实。

1.2 免疫组织化学染色 免疫组化采用Envision法，免疫组化Envision检测试剂盒购自美国DAKO公司，SIRT1购自美国ABCAM公司，p53购自中杉公司。染色步骤按说明书进行。染色结果判定标准：SIRT1、p53阳性染色主要集中在细胞核，染色呈浅黄色至深棕色。阳性着色细胞数5%~25%，阳性反应强度浅黄色为弱阳性定为(+)；阳性着色细胞数25%~50%，黄色或棕黄色为中等阳性定为(++)；阳性着色细胞数50%~75%，棕色或者深棕色为强阳性定为(+++)；阳性着色细胞数5%，无棕黄色或与背景着色一致为阴性。

1.3 统计学处理 统计学分析应用SPASS 13.0分析系统进行统计学分析，数据资料采用 字2检验，以P

2 结果

2.1 三组患者SIRT1的表达见表1。

表1显示，SIRT1在卵巢浆液性囊腺癌组中的表达明显高于卵巢浆液性囊腺瘤组。差异具有统计学意义( 字2=9.346，P=0.009)。SIRT1在卵巢浆液性囊腺瘤、卵巢交界性浆液性囊腺瘤及卵巢浆液性囊腺癌中的表达(见图1-3)。

2.2 三组患者p53的比较见表2。

表2显示，p53在卵巢浆液性囊腺癌中的表达明显高于卵巢交界性浆液性囊腺瘤及卵巢浆液性囊腺瘤组，差异具有统计学意义( 字2=45.605，P

2.3 SIRT1在卵巢浆液性囊腺癌不同临床病理特征的表达见表3。

表3显示，SIRT1在卵巢浆液性囊腺癌低分化组的表达高于高分化组，在淋巴结阳性组的表达明显高于淋巴结阴性组(P0.05)。

2.4 SIRT1与p53的相关性分析

表4显示，SIRT1与p53共同表达阳性例数14例，共同阴性例数6例，两者之间无相关性(rs=0.038；P=0.831)

3 讨论

有证据表明，SIRTl可通过使肿瘤抑制因子失活或致癌因子激活，而起到致癌作用。SIRTl还可通过对n-myc稳定性的影响来促进癌变。如在神经母细胞瘤，n-myc基因可诱导SIRTl转录，从而在正反馈回路上加强了n-myc的稳定性[5]。在最近的2011美国癌症研究学协会会议中有大量的SIRTl作为一种癌基因的动物实验数据，SIRTl在PTEN敲除小鼠中转基因，可以引起甲状腺癌和前列腺癌。这是首次清楚地表明，SIRTl在体内致癌作用的证据。

本实验研究结果显示，SIRT1在卵巢浆液性囊腺癌中的表达明显高于卵巢浆液性囊腺瘤组，差异具有统计学意义(P

另外，本实验还发现，SIRT1在卵巢浆液性囊腺癌中低分化组的表达高于高分化组，在淋巴结阳性组的表达明显高于淋巴结阴性组，(P

肿瘤细胞的生长与细胞增殖、凋亡、分化、细胞周期等密切相关。增殖与凋亡是一对矛盾，正常状况下二者维持动态平衡，但当这种平衡失调时肿瘤就可能发生。细胞周期在此平衡的调节中发挥了重要作用，研究表明，SIRTl能通过对野生型p53蛋白第283位赖氨酸残基的去乙酰化来下调p53活性，以减少DNA损伤或应激条件下的细胞凋亡[10]，从而促进肿瘤细胞的生长。近年研究发现，p53突变与SIRTl有一定关系。Jang等[11]用免疫组化方法检测104例弥漫大B细胞淋巴瘤的p53和SIRTl表达情况，发现p53和SIRTl水平存在相关性，且都与生存率及生存期相关。Brooks等[12]研究发现，SIRTl通过下调p53的活性显示出致癌作用，而在p53突变的背景下表现为抑癌作用。由此可推测，突变型p53与SIRTl之间可能存在着一种负反馈联系。本研究结果中，SIRT1与p53共同表达阳性例数14例，共同阴性例数6例，两者之间无显著相关性(rs=0.038；P=0.831)。与文献报道不一致。究其原因，可能是在卵巢癌中，SIRTl与p53间的相互作用并不是其参与肿瘤形成的主要作用。

组蛋白的乙酰化修饰是调节基因表达的重要方式之一，在基因转录调控中起非常重要的作用，并直接影响肿瘤的进程。本文初步探讨了SIRT1在卵巢浆液性囊腺癌发生发展的可能机制，对SIRT1的促瘤作用提供了有力证据，但确切的分子机制还有待进一步的研究和证实。

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(收稿日期：2012-02-28) (本文编辑：连胜利)