D-泛醇的应用及合成方法

摘要:本文主要从D-泛醇的应用、泛醇乙醚国内外生产情况、合成方法实验、微生物酶法拆分D-泛解酸内酯生产工艺等方面对D-泛醇的应用及合成方法进行了综合阐述。

关键词:D-泛醇；应用；合成

中图分类号：C39文献标识码： A

一、前言

D-泛醇在人体内能转化为泛酸, 然后合成辅酶A,直接参与脂肪、蛋白质等的代谢，是非常有研究意义的B族维生素。

二、D-泛醇的应用

D-泛酸是生物体所必需的营养组分,它的缺乏会对人体的正常生理机能带来严重的影响。泛酸只在血浆中以游离态存在,在细胞上作为辅酶A的成单元。缺乏泛酸时,皮肤会角化、失去色素、脱皮和糙皮症。在皮肤受伤后,尽管体内辅酶A己足够,皮肤仍需较高浓度的辅酶A,局部施用泛醇有助于肌体治愈和复原。

当缺乏泛酸时,毛发色素丧失(灰化)后出现的秃头症是一个早期症状,在严重的情况下,可能发生皮肤溃疡,常遇到神经系统的变性作用,并发生惊厥。一种在动物体中相当普通的情况是,从渗出性鼻粘膜炎发展到支气管肺炎,而消化道出现肠道膨胀、萎缩和溃疡。肝脏常常表现出脂肪变性作用。皮肤症状包括角化、脱色素、脱屑和脱毛。也可影响肾上腺,缺乏泛酸的动物显示肾上腺皮质出血、坏死和促皮质素兴奋实验降低50%,如缺乏持续下去,则腺体进而衰竭。低血色素性贫血是一种常见的症状,这可能是由于缺乏活性琉拍酸(即唬拍酞CoA)而不能合成血色素。在一些动物中,还发生了胎儿吸收,畸形以及不育;也发现骨头的变化和角膜脉管形成。

志愿者食用缺乏泛酸的合成物或含有泛酸拮抗剂w一甲基泛酸,会引起泛酸缺乏症,出现疲乏、头痛、腹痛、脱发、皮肤毛发无光泽;偶尔还会出现呕吐及腹气胀。

三、泛醇乙醚国内外生产情况

泛酸1933RJWilliams等人所发现的N-(3-ethoxypropy l)-3,3-dimethy lbutyramide、Pantothenyl Ethyl Ether (PEE)、Ethy1 Panthenyl;分子式:C11H23NO4;是一种无色至微黄色、澄清粘稠的液体, 其结构式如下:

B 族维生素, 是促进酵母生长因子, 广泛存在于动植物组织里。1947 年Lipmann 等人发现辅酶A 并确认泛酸是其前体物质后, 人们进一步认识到泛酸的重要性。之后经过不断研究, 人类不仅完成了泛酸的全合成, 而且合成了很多泛酸系列产品, 它们的共同特点是进入体内都转化成泛酸起生理作用。在众多泛酸系列产品中, 目前已实现工业化生产的有泛酸钙、泛醇、泛硫乙胺、泛醇乙醚等 。泛醇乙醚的生产方法如下:首先合成中间体Dl- 泛解酸内酯, 此时可采用异丁醛- 甲醛-氢氰酸路线、异丁醛-甲醛-氰化钠路线或异丁醛-乙醛酸路线等。然后Dl- 泛解酸内酯与乙氧基丙胺反应制备Dl-泛醇乙醚;而dl- 泛解酸内酯经过拆分得到D-型, 再与乙氧基丙胺反应时可得到D-泛醇乙醚。

泛醇乙醚虽然早已工业生产, 但以前国内外公司只生产少量Dl- 泛醇乙醚。近几年随着中间体D- 泛解酸内酯的生产工艺改进及成本降低以及对该产品物性的深入研究, 泛酸行业的领先企业开发了有生理活性的D-泛醇乙醚, 使其成为泛酸系列产品的新亮点。

国内外生产D- 泛醇乙醚的公司有日本第一精细化工有限公司(日本第一制药的子公司)(D-型和Dl-型)、浙江杭州鑫富药业股份有限公司(D-型和Dl-型)、DSM 公司等 。此外美国Dow 化学、昆山市同德化工实业有限公司、广州市天赐高新材料科技有限公司等生产少量dl- 泛醇乙醚。

四、合成方法实验

1.主要试剂与仪器

D( L )- 泛解酸内酯, 纯度99% Sigma..Aldrich; 甲醇钠, 纯度98..5% , 工业品; 碳酸胍, 纯度98..5%, 工业品; 其余为市售的化学纯或分析纯试剂。WRS-1A 熔点仪, 上海精密科学仪器有限公司; PE- 2400元素分析仪; WZZ- 2A 自动旋光仪, 上海精密科学仪器有限公司。红外光谱( IR) 用Nicolet FI- IR 红外光谱仪测定,KBr 压片。

2.D, L- 泛解酸内酯及其3- 氨基丙醇的制备D, L- 泛解酸内酯以草酸二乙酯、异丁醛和甲醛为原料, 通过催化加氢的清洁工艺制备, 收率77%, 含量98..5% 。3- 氨基丙醇, 以环己酮为原料合环己酮肟, 与丙烯腈缩合, 通过催化裂解制备, 收率60% , 含量99.0%。

3.在250 mL 的三口瓶中加入碳酸胍10 g ( 0.055mol) 和150 mL 水, 搅拌溶解后加入氢氧化钙8.9 g( 0.12 mol) , 升温至60度 , 并在此温度下反应30~ 40min, 过滤, 在氮气保护下, 将13.0 g ( 0.1 mol ) 的D, L- 泛解酸内酯加入滤液中, 保温反应1 h。反应完毕, 将溶液浓缩至稠厚状, 搅拌下分批投入到丙酮中, 析出结晶, 过滤、烘干得白色粉末状固体17.2 g,收率91.6%, 熔点129.0 ~ 130.1。按上述步骤操作, 以D- 泛解酸内酯和L- 泛解酸内酯为原料制得D- 泛解酸胍和L - 泛解酸胍晶种。

4.在250 mL 的圆底烧瓶中依次加入120 mL 甲醇和D, L- 泛解酸胍48..4 g, 然后加热到45度, 搅拌溶解, 冷却至9~ 10度, 并加入0.05 g 的D- 泛解酸胍作晶种, 缓慢搅拌, 保温1 h, 过滤、干燥, 可得白色结

晶固体4.4 g, 熔点151 ~ 152 度, 20D = - 22.5.(c= 4,甲醇) , 20D = - 22.5.(c= 2,甲醇)。滤液补加相应量的4.4 g D, L- 泛解酸胍及甲醇后, 如上操作, 用L- 泛解酸胍作晶种, 制得白色结晶固体4.2 g, 熔点151~ 152度, 20D = + 22.5.(c= 4,甲醇) , 文献值为 20D = + 22.5.(c= 2,甲醇) 。按上述步骤反复操作, 可不断得到D- 泛解酸胍和L- 泛解酸胍。

5.在100 mL 的圆底烧瓶中加入D- 泛解酸胍

14.1g(0.075mol) 和30%的硫酸13.7 g( 0.042 mol) ,升温至85度 , 保温反应2 h, 冷却至室温, 用水稀释后, 经氯仿萃取( 50 mL×3) , 合并萃取液, 并用无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液减压浓缩脱除氯仿, 制得D-泛解酸内酯9.0g, 收率92.3%, 熔点88度( 文献值89 . ) , [a] 20D = - 49.8.( c= 4, 水) , [a] 20D =- 50.( c= 1, 水)。

五、微生物酶法拆分D-泛解酸内酯生产工艺

由于微生物发酵产泛酸含量极低, 长期以来未见到成功发酵的报道。直到1990 年, 日本武田药品株式会社有专利报道用基因工程菌在DL..泛解酸和D-丙氨酸存在下培养, 得到D-泛酸, 光学纯度100% , 化学纯度99%; 1994 年, 又进一步开发了仅添加D-丙氨酸直接发酵葡萄糖生产D-泛酸的基因重组微生物的方法; 1998 年以来, 又研究了增强泛酸生物合成途径活性的新菌株。在含有糖类碳源的培养基中, 通过微生物菌体与D-丙氨酸接触,可以产生D-泛酸。

直接发酵法较简单, 不需要繁杂的合成步骤, 更主要的是不需要手性拆分。但由于发酵液组分复杂, 特别是有约占产物泛酸27%的单糖和寡糖,很难用离子交换、结晶等常规方法去除, 浓缩结晶粘度大, 操作困难, 溶剂消耗大, 提取收率低, 至今尚未见放大或生产性报道。

为了满足医药、食品、饲料中泛酸添加剂的大量需求, 江南大学与浙江杭州鑫富药业股份有限公司合作,开展了生物拆分方法制备D-泛解酸内酯及用于生产D-泛酸钙与D-泛醇的研究。在采用D-泛解酸内酯水解酶方面取得了满意的结果。微生物选择性地不对称水解D-泛解酸内酯中的D-泛解酸内酯, 得到D-泛解酸, 再将D-泛解酸进行内酯化生成D-泛解酸内酯。该方法工艺控制简单, 微生物酶专一性好, 可以得到高光学纯度的D-泛解酸内酯。江南大学选育了一株能高产立体专一性D-泛解酸内酯水解酶、不利用泛解酸内酯或泛解酸的微生物菌株串珠镰孢霉Fusarium.. monilif orme SW.902( 中国微生物菌种保藏号CGMCC No.0536) , 优化了产酶及酶水解工艺, 建立了底物和产物的简单检测方法, 分离出D-泛解酸并进行内酯化反应制备出高光学纯度的D-泛解酸内酯。创建的霉菌交联原位固定化方法, 酶转化时间短( 3~ 5h) , 效率高, 大生产上反复分批酶转化可达180 次以上。所得到的酶水解产物光学纯度达到99%以上, 具有较好的技术经济竞争力。整个生产工艺流程如下:

六、结束语

通过本文对D-泛醇的合成以及应用进行的分析，希望能对以后研究该部分知识的人员提供帮助，我国目前该技术的应用并不广泛，需要进行更多的研究，以便于快速与国际接轨。

参考文献：

[1]徐林祥;冯晓亮.D-泛醇的应用及合成方法.化工生产与技术.2013年3月，第2期，166-168.

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[3]白彦兵;林关羽;刘春华;陈庆杰.泛醇乙醚的生产及应用.化工科技.2013年10月，第9期，110-115.