新型血管紧张素Ⅱ的AT1型受体拮抗剂的设计及合成研究

【摘要】　通过研究非肽类AngⅡ受体的空间结构、拮抗剂与受体的结合状态和构效关系，设计合成此化合物。

【关键词】　血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；高血压；构效关系；合成

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是继血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）后发展起来的一类新型降压药，其降压作用显著，效果持久，它能够逆转高血压引起的靶器官损害，并能够有效降低心血管疾病发生的几率，每天服用一次可以良好控制血压24小时。是目前正在应用的一线降压药。

本文通过研究缬沙坦的构效关系，设计合成了一个新的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，为进一步研究成药奠定了基础。

合成路线：

合成实验：

①将正六基杂螺环硫酮2.083（10mmol）和碳酸钾2.76g（2mmol）溶于50mL丙酮中与50℃下，搅拌30分钟，之后加入（1）3.1418g（10mmol），升温至回流，继续反应6小时，停止反应。将反应液倒入30mL水中，用乙酸乙酯萃取一次（50mL），收集有机相，经干燥过滤，对所得残留物进行柱层析分离，石油醚：乙酸乙酯＝4：1。得淡黄色液体（2）3.02g（67.9%）。

②将2（1.31g）溶于20mL甲醇中，加入2mol/L的NaOH溶液7.71mL。搅拌回流加热4h。减压蒸去甲醇。用CH2Cl2萃取，饱和食盐水洗。经干燥抽滤，对所得残留物进行柱层析（石油醚：乙酸乙酯=4：1），减压蒸除溶剂得0.846g淡黄色液体3（84.5%）。

③3（1.992g），邻氟苯腈（0.96mL），K2CO3（1.62g）溶于10mLDMF中，搅拌加热回流5h。冷却至室温，将反应液倒入10ml冰水中，再加乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗一次。干燥抽滤，对所得残留物进行柱层析（石油醚：乙酸乙酯=4：1），减压蒸除溶剂得2.18g淡黄色固体4（87.3%）。对所得残留物进行柱层析（DCM：CH3OH=60：1），减压蒸除溶剂得404mg固体4（86.3%）。

结论：根据药理学实验，发现化合物4是一个强效、长效、有口服活性的AT1受体拮抗剂。4在清醒大鼠实验中拮抗作用呈剂量依赖性，在同剂量下与缬沙坦拮抗作用相似，但4的最大时效长达3h，而缬沙坦则为15min。在猴实验中，产生同样的拮抗作用，4所用剂量是缬沙坦的1/10。

参考文献

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