响应面法优选妇科IV颗粒一步制粒工艺

[摘要]利用响应面法优选妇科Ⅳ（FKTV）颗粒一步制粒的工艺条件。以颗粒合格率为指标，利用Plackett-Burman设计实验，对影响一步制粒的6个因素进行考察，评价各因素显著水平并确定主要影响因素。在此基础上，以颗粒合格率、含水量、休止角为指标，建立3因素3水平的Box-Behnken设计，对模型进行全二次回归拟合，并利用Response Optimizer优化实验结果。确定最佳一步制粒工艺条件：浸膏相对密度1.20，进风温度88℃，雾化压力0.28 MPa。利用该优化方案制备妇科Ⅳ颗粒，测得的颗粒合格率93.65%，含水量3.76%，休止角23.19°，与模型预测值基本一致，说明优化的工艺条件符合生产要求。

[关键词]妇科Iv颗粒：响应面法：一步制粒：Plackett-Burman 设计：Box-Behnken 设计

妇科Ⅳ方由赤芍、虎杖、醋延胡索、蒲公英、大血藤、皂角刺、党参、丹参、菝葜、乌药10味中药组成，具有清热除湿，化瘀止痛之功效，主治湿热瘀结所致的腹痛、腹坠胀，慢性盆腔炎见上述证候者，临床疗效显著原方为汤剂，临床应用存在较多限制，因此采用现代制剂技术，研制了主治盆腔炎性后遗症中药六类新药_妇科Ⅳ颗粒。颗粒剂制备工艺有湿法制粒干法制粒一步制粒（流化床制粒）等方式，而妇科Ⅳ颗粒采用传统的干法制粒工艺，存在颗粒形状与颜色不均操作繁琐等问题一步制粒技术具有将流浸膏与辅料混合制粒干燥等多道工序在一台设备中一次完成的特点，制得的颗粒粒度分布均匀流动性好。对于改进生产工艺改善产品质量提高生产效率都具有重要意义。

Plackett-Burman设计法可以用最少试验次数

Plackett-Burman设计法可以用最少试验次数实现对多因素影响的综合分析，适用于从众多的影响因素中快速有效地筛选出最为重要的几个因素，供进一步研究。Box-Behnken设计是多因素3水平的试验设计，是在2k析因设计的基础上加上极值点和中心点构成的，可在试验中进行非线性拟合，具有操作简单，试验次数少精度高，预测性好等优点。本实验采用Plackett-Burman设计对影响一步制粒的浸膏相对密度、进样速度、进风频率、进风温度、雾化压力、料液温度等多个因素进行筛选，评价各因素显著水平并确定主要影响因素。以颗粒合格率含水量、休止角为指标，建立3因素3水平的Box-Be-hnken设计，对模型进行全二次回归拟合，并利用Re-sponse Optimizer优化实验结果，进而确定最优工艺。

1材料

WRF-2型多用途流化床实验机（重庆英格造粒包衣技术有限公司），BT600-2J蠕动泵（保定兰格恒流泵有限公司），MA-45型快速水分测定仪（赛多利斯公司），BP211D型电子分析天平（德国Sartorius）。

辅料：糊精（天津科密欧化学试剂有限公司，批号21000110），蔗糖（安徽山河药用辅料有限公司，批号100221）。

妇科Ⅳ颗粒流浸膏：按颗粒制剂工艺对处方药材分别进行醇提取和水提取，水提滤液浓缩至相对密度1.09～1.10，醇沉至60%，静置过夜、离心，取上清液浓缩至适量，合并醇提滤液浓缩至相对密度1.20左右（60℃），过100目筛，即得1.20左右（60℃），过100目筛，即得。

2方法与结果

2.1考察指标

2.1.1颗粒合格率考察。将制得的颗粒称重，照粒度测定法（《中国药典》2015年版附录Ⅺ B第二法，双筛分法）测定，收集能通过1号筛且不能过气号筛的颗粒，即为合格颗粒，称定质量。

颗粒合格率=合格颗粒质量/全部颗粒质量×100%

2.1.2颗粒含水量测定 取颗粒3g，参照《中国药典》2015年版附录Ⅸ H水分测定法第一法进行测定，计算颗粒含水量（%）。

2.1.3休止角测定 采用圆锥槽法，将固定圆锥槽的底部直径固定，用固定大小的圆盖来接受由漏斗漏下的颗粒，漏斗中不断注入颗粒直到得到最高的圆锥体为止。设锥体高为H，锥体底部半径为R，则tgα=H/R，α角即为休止角。

2.2一步制粒操作方法

取糊精、蔗糖各750 g作底料，过100目筛，采用真空吸料方式，开启引风机，关闭进风阀，打开节流阀，将糊精吸入流化室内，开启程序，使物料在流化床内呈充分沸腾状态。启动喷雾之前先将物料预热一段时间，待物料温度至60℃，开启雾化器，喷入妇科Ⅳ颗粒流浸膏。通过预试验，固定参数：泵速30.0 r・min-1，转盘高度5.0 mm，转盘速度300r・min-1，按所设计实验组参数，调节浸膏相随密度、进风温度、进料速度、雾化压力、风机频率等工艺参数，使制得的颗粒保持一个良好的流化状态，直到流浸膏喷完，再通入热空气流化干燥一段时间后取料。

2.3 Plackett-Burman设计筛选主因素

Minitab软件中Plackett-Burman设计基于不完全平衡模块原理，用最少实验次数来估算各因素的主次效应，确定对结果影响显著的因素。Plackett-Burman设计对每个因素取2个水平（-1，1），在前期预试验基础上，本实验选取影响结果的6个因素，即：浸膏相对密度（A，1.10，1.30）、进样速度（B，20，40 r・min-1）、进风温度（C，80，100℃）、料液温度（D，60，80℃）、风机频率（E，25，45 Hz）、雾化压力（F，0.2，0.4 MPa）。Plackett-Burman设计生成12组实验，每组实验重复3次，实验设计及结果见表1。实验结果以颗粒合格率的3次平均值为考察指标，通过主次效应及方差分析，各因子的置信度要在95%以上（P

通过Plackett-Burman设计主次效应及方差分

通过Plackett-Burman设计主次效应及方差分析可知，置信度大于95%（P

2.4 Box-Behnken设计实验

2.7 Response Optimizer优化多指标与工艺验证

理想的颗粒剂一步制粒工艺除要求颗粒合格率尽可能高外，还需有合适的含水量和较低的休止角，所以需进行多目标优化，即优化一步制粒工艺使颗粒合格率、含水量和休止角均尽可能达到理想值多目标优化研究通常求取使其各分目标函数为非劣的有效解，而Minitab软件有的响应优化器就是解决在实验设计中遇到多目标问题的有力工具。

运用Minitab软件的响应优化器对本实验的多目标函数寻优，见图5。当设定颗粒合格率为94.80%、含水量为3.70%、休止角为22.80。时，相对应的实验条件确定为浸膏相对密度1.1940、进风温度87.793 9℃、雾化压力0.277 4 MPa。考虑到实际操作的方便，参照此最佳工艺条件修正为浸膏相对密度1.20、进风温度88℃、雾化压力0.28MPa。按照此工艺试生严3批颗粒，所得颗粒质量均匀（6.00±0.42）g，实际测得颗粒的合格率为93.65%、含水量为3.76%、休止角为23.19。，与模型预测值偏差分别为1.21%，1.62%，1.71%，基本与模型预测值一致，说明模型优化结果可信，确定的最优工艺条件适合生产要求一

3结论

利用Plackett-Burman设计，从影响制粒的6个因素：浸膏相对密度、进样速度、进风温度、料液温度、风机频率、雾化压力中筛选主因素，结果表明浸膏相对密度、进风温度、雾化压力3个因素对颗粒合格率存在显著性影响，其余3个因素影响不显著。

利用Box-Behnken设计，对浸膏相对密度、进风温度、雾化压力3个因素进行考察，以颗粒合格率含水量、休止角为考察指标，确定系数R2均大于98%且失拟项P均大于0.05，表明回归方程对实验拟合程度较好。影响颗粒合格率的主次顺序为相对密度、进风温度、雾化压力，相对密度与进风温度对颗粒合格率的影响显著，且相对密度与进风温度交互明显；影响含水量的主次顺序为相对密度、进风温度、雾化压力，相对密度与进风温度对颗粒含水量的影响显著；影响休止角的主次顺序为相对密度、雾化压力、进风温度，相对密度、进风温度、雾化压力对休止角的影响显著，且雾化压力与进风温度交互明显。

通过响应曲面分析，颗粒合格率随相对密度增大呈抛物线形减小，随进风温度升高呈增大趋势，随雾化压力升高缓慢增大；含水量随相对密度、进风温度增大，分别呈降低升高趋势，而随雾化压力增大缓慢上升。休止角随相对密度、雾化压力增大，休止角渐大，随进风温度增大，休止角渐小。

利用Minitab软件的响应优化器优化，结合生产实际确定的最佳生产工艺为：浸膏相对密度1.20，进风温度88℃，雾化压力0.28 MPa，进行3批生产工艺验证，结果与模型预测值基本一致，表明优化结果可信，优选的工艺条件适合生产操作。

4讨论

响应面分析法是一种较有效的数学统计方法，常用于研究多因素系统中各因子交互作用达到最大响应值时所对应的最佳条件它以回归法作为函数运算工具，把因子与实验结果（响应值）的关系函数化，以此对因子进行全面分析，研究因子与响应值之间因子与因子之间的相互关系，因而实验次数相对较少，周期较短，求得的回归方程精度较高。Box-Behnken设计是一种寻找多因素系统中最佳条件的数学统计方法，其可以建立连续变量曲面模型，对影响因子及其交互作用进行评价，确定最佳水平范围在阶乘模型中，对实验结果用Box-Behnken设计方法对数据进行二次回归拟合，得到一次项二次项和交互项的二次方程，分析各因素的主效应和交互效应，最后利用相应优化器优化实验方案。

中药浸膏在一步制粒过程中，如果辅料选择和配方设计不当、喷雾工艺参数选择不当，会造成颗粒产品的质量缺陷。前期文献调研中，参阅目前有关一步制粒和喷雾干燥制粒资料，确定了可能影响颗粒质量的6个因素：浸膏相对密度、进样速度、进风温度、料液温度、风机频率、雾化压力作为Plackett-Burman设计的考察因素。

本试验采用Plackett-Burman设计、Box-Behnen设计及非线性拟合，避免了基于线性模型的正交试验和均匀设计优选法的不足，且利用响应优化器优化实验方案比传统的通过对回归方程求一阶偏导得出优化方案或采用综合指标的方差分析法得出的三维响应曲面图更为简单和直观，模型的拟合程度好，预测结果更精确研究结果表明，一步制粒过程中，浸膏相对密度和进风温度、进风温度与雾化压力存在交互影响。浸膏相对密度过大、进风温度低、雾化压力小，制粒过程中颗粒沸腾不充分，与喷入的流浸膏接触不均匀，湿颗粒不能及时干燥，会造成颗粒粒度过大，甚至在局部结块，容易出现塌床现象。通过模型优选出的最优工艺在验证过程中颗粒的沸腾充分、稳定，颗粒粒度适中，不同批次之间差异小，能充分满足生产要求。