雌激素对脑缺血保护作用的研究进展

时间:2022-06-09 05:22:01

雌激素对脑缺血保护作用的研究进展

【摘要】随着我国老龄化人口增加,缺血性脑血管病发病率也在不断提高。近年来,一些研究提示,老年期雌激素水平的变化与缺血性脑血管病的发病及病程有一定联系。神经流行病学研究结果表明,绝经期前的女性比同年龄男性的卒中发生率低,而绝经期后女性卒中发病率明显增高。在外源性雌激素替代疗法治疗女性更年期综合征的研究中发现,雌激素替代治疗不仅可以缓解绝经期的症状,预防骨质疏松,而且可使发生卒中的缺血性脑损伤下降,与卒中有关的死亡率亦下降。因此,雌激素与缺血性卒中的发生和预后有关。如果两者之间确实存在病因上的联系,那么雌激素替代疗法可能对预防脑缺血性疾病起到一定的作用。许多动物实验亦表明雌激素对脑梗塞具有神经保护作用。本文就近年来有关雌激素对脑梗塞防治的基础与临床研究进行综述。

【关键词】雌激素;脑缺血保护作用;研究进展

人体内雌激素包括3种,雌二醇、雌三醇与雌酮。雌二醇是雌激素的主要成分之一,其生物学效能最强。女性体内合成雌激素的器官有卵巢、肾上腺皮质及胎盘。血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)是卵巢生成雌激素的主要原料。育龄妇女体内95%的雌二醇由卵巢内优势卵泡或黄体分泌而来,并受丘脑下部周期中枢控制,通过下丘脑一垂体一性腺轴呈周期性波动。小剂量雌激素(主要为雌二醇)对丘脑下部促性腺激素释放激素分泌具有抑制作用。雌二醇在一定条件下发生正反馈。而下丘脑一垂体一卵巢轴又受大脑皮质功能的调节。通常雌激素进入细胞后与受体结合,形成激素一受体复合物,再进入细胞核,诱导功能不同的蛋白质合成,产生不同的生理效应。男性血浆雌二醇主要来源于脂肪、毛囊和神经组织等,内也形成少量的雌激素,约占血浆总量的15%-25%,男性成人雌二醇总量为30-40ug/天。肝脏是雌激素代谢灭活的最主要场所,体内雌激素的代谢产物均由尿中排出,在人尿中至少有10种不同的代谢产物。人体雌激素的生理功能包括促进女性生殖系统的生长、发育、促进阴道上皮细胞成熟、增生、角化,增加细胞糖原贮存,在乳酸杆菌作用下使阴道PH呈酸性,抑制细菌生存。在能量代谢方面,促进体内脂肪呈女性化分布,并能通过刺激肝脏胆固醇代谢酶的合成,改善血脂成分。在心血管方面,雌激素可抑制动脉粥样硬化,保护心血管系统,减少心肌梗死致死的危险性。

一,雌激素脑保护作用机制

雌激素可以增加脑血流量(CBF),减轻脑缺血损伤。研究显示通过建立大鼠短暂性前脑缺血模型,分别测定了缺血30min后正常雌性大鼠、去卵巢大鼠及用雌激素替代治疗14天的去卵巢大鼠海马区、大脑皮质及梗死区的CBF,结果显示,雌激素可以改善上述脑区的CBF。也有学者提出在局灶性脑缺血模型中再次测得雌性大鼠的CBF较雄性高,并认为CBF的改善是使用雌激素的雌性大鼠比雄性及去卵巢大鼠脑梗塞灶体积缩小近三分之一的重要原因之一。他们在随后的研究中再次证明了这一观点。

雌激素可以阻滞兴奋毒性损伤。脑缺血时,突触间隙谷氨酸浓度的增高及N一甲基天冬氨酸((NMDA)受体的过度激活,导致细胞内Ca2+超载,而Ca2+超载是脑缺血后期神经细胞退变、坏死的主要原因。雌激素能降低脑缺血时谷氨酸的含量,减少NMDA受体的过度激活,阻滞Ca2+内流,从而减轻脑缺血时谷氨酸和NMDA受体介导的兴奋毒性损伤。此外,雌激素可通过抑制脑缺血组织及缺血半暗带Bcl-2蛋白的过度表达,控制细胞凋亡,缩小梗死区域。雌激素还具有抗自由基和抗氧化作用,保护神经细胞。

雌激素具有血管舒张作用。雌激素可以促使内皮细胞释放内皮细胞衍生舒张因子(EDRF),EDRF通过升高促使血管平滑肌舒张的重要介质cGMP,并激活cGMP依赖性蛋白激酶((cGMP-PK),后者在cGMP和ATP存在时,能激活平滑肌细胞膜上的钾通道,保持细胞内外离子浓度的平衡,从而维持平滑肌的正常舒张功能。大剂量的雌激素在脑缺血早期可以促使大鼠脑微血管系统释放cGMP和NO,扩张血管,增加脑血流量。切除性腺的大鼠,雌激素均能使其微血管系统释放NO,且对雌性大鼠的作用更为明显。因此认为,雌激素可以通过调节NO的释放,改善脑微血管,维持脑血流量,对脑缺血起保护作用。

二,雌激素对神经细胞修复的作用

有证据表明,雌激素的水平可能对神经细胞的功能和生长产生直接影响。雌激素可通过改善脑缺血时神经细胞胞突结合的紧密性,来防止神经细胞的脱失。因此,一些学者认为,雌激素类似于一种神经保护剂,而这种保护作用在其他动物实验中亦得到证实。此外,将成年沙土鼠卵巢切除后,雌激素替代疗法可以减轻其短暂性脑缺血后的认知和学习功能障碍,其机制可能是雌激素能增强胆碱能神经递质的活性,从而阻止记忆和学习功能的恶化。

三,雌激素对N一甲基一D一天冬氨酸受体及钙通道的作用

兴奋性氨基酸(EAA)是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质,它们对缺血脑细胞具有兴奋毒性作用,是缺血脑损害的重要环节。EAA受体可分为五种,但以N一甲基一D一天冬氨酸NMDA)受体为主。NMDA受体在介导活性氨基酸释放方面起着重要作用,而且可增加Ca2+内流,而神经细胞钙通道变化引起的Ca2+内流是缺血脑损害的关键环节。目前研究表明,雌激素对上述原因引起的脑损害有拮抗作用。雌激素具有快速膜效应,且不同于经典的类固醇基因活性通道作用。雌激素可快速提高绝经后妇女的冠状动脉和周围血管床的乙酞胆碱介导的血管舒张。这一作用在数分钟内即可出现,可能与通过膜受体的作用阻断了细胞膜电压依赖性钙通道有关,结果抑制了细胞外Ca2+内流。雌激素可直接阻断血管和神经的L一型电压依赖性钙通道,可减轻因Ca2+内流造成的神经细胞损害。这些研究表明,雌激素对NMDA受体及钙通道的作用也可能涉及基因性与非基因性机制两个方面。

此外,雌激素对淀粉样蛋白代谢和沉积的作用,还可以预防缺血性卒中。近年来,有报道称雌激素可以改善年轻女性与认知功能相关脑区的CBF,并因而改善其认知功能。

结语

脑梗塞后神经细胞的死亡是一个极其复杂的级联过程,涉及多方面的机制。治疗时同时使用几种不同作用机制的药物可能有效,但临床应用时受到了药物相互交错的副作用和毒性作用的限制。故选择一种具有临床耐受性,同时又具有几种有益作用的单一药物显得很有必要。而近年来研究发现,雌激素可能起到这一作用,因为它对卒中的神经保护作用涉及多方面机制。尽管目前许多基础、临床及流行病学的研究结果支持雌激素水平与缺血性脑血管病之间存在着一定联系,雌激素因其对血管和神经元的保护作用而对脑缺血损伤产生有利影响。但临床上运用雌激素替代疗法预防缺血性脑血管疾病,仍需进行大量的基础和临床研究。

【参考文献】

【1】韩玲等,绝经后血浆雌激素水平与脑梗死的关系【J】,中国实用神经疾病杂志,2009,06

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