扑炎痛的合成路线及其主要影响因素

[摘 要]本设计提供一种扑炎痛合成工艺，首先以水杨酸为原料以浓硫酸为催化剂，使水杨酸与乙酸酐在75℃左右发生酰化反应，制取阿司匹林；然后由氯苯经硝化制的对硝基氯苯，再经对硝基氯苯合成对硝基苯酚，随后以对硝基苯酚为原料，经铁粉还原反应得对氨基苯酚，再经醋酐酰化反应制得扑热息痛；最后由阿司匹林与扑热息痛拼合成扑炎痛。

[关键词]扑炎痛； 水杨酸； 氯苯；阿司匹林；扑热息痛

中图分类号：TQ463 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）23-0276-01

1.1概况简介

贝诺酯又名扑炎痛、苯诺来、解热安，化学名：2一乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯。临床主要用于治疗类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。本品利用阿司匹林、扑热息痛经化学法拼合制备而成。本晶经口服进入体内后，经酯酶作用，释放出阿司匹林和扑热息痛而产年药效。

第二部分扑炎痛的合成路线及其主要影响因素

2.1合成扑炎痛的工艺路线

首先以水杨酸为原料以浓硫酸为催剂，使水杨酸与乙酸酐在75℃左右发生酰化反应，制取阿司匹林。

然后由氯苯合成对硝基苯酚，以对硝基苯酚为原料，经铁粉还原反应得对氨基苯酚，再经醋酐酰化反应制得扑热息痛。

最后由阿司匹林与扑热息痛拼合成扑炎痛。

2.2阿司匹林的合成

2..2.1原理：

阿司匹林可由水杨酸与酸酐反应制得。酸酐作为乙酰化试剂，首先形成 乙酰正离子，然后进攻水杨酸酚羟基的氧原子，使酚羟基乙酰化，生成阿司匹林。合成路线如下：

水杨酸在酸性条件下受热，还可发生缩合反应，生成少量聚合物。

2.2.3注意事项：

（1）乙酸酐有毒并有较强烈的刺激性，取用时应注意不要与皮肤直接接触，防止吸入大量蒸气。加料时最好于通风橱内操作，物料加入烧瓶后，应尽快安装冷凝管，冷凝管内事先接通冷却水。

（2）反应温度不宜过高，否则将会增加副产物的生成。

（3）由于阿司匹林微溶于水，所以洗涤结晶时，用水量要少些，温度要低些，以减少产品损失。

（4）浓硫酸具有强腐蚀性，应避免触及皮肤或衣物。

（5）少量活性炭即可，若加多了，则抽滤时难以除尽。

（6）趁热抽滤时需要预热布氏漏斗和滤瓶，以防产物在滤纸或滤瓶上析出而被损失。

（7）自然冷却析出阿司匹林时，如果冷却到室温还没有阿司匹林析出，那么可用玻璃棒轻轻摩擦烧杯内壁，也能将烧杯放到冷水中，从而促使阿司匹林析出。

2.3扑热息痛的合成

2.3.1简介：

扑热息痛系常用的解热镇痛药，临床上用于发热、头痛、神经痛、痛经等，化学名 N-（4-羟基苯基）-乙酰胺[N-（4-Hydroxyphenyl）-acetamide]，又称醋氨酚（Acetaminophen）。

本品为解热镇痛药，通过抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素合成酶，减少前列腺素PGE1的合成和释放，导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用；通过抑制前列腺素PGE1、缓激肽和组胺等的合成和释放，而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药，适用于感冒引起的发热、头痛及缓解轻中度疼痛，如关节痛、神经痛、偏头痛、痛经等。

本品为白色结晶或结晶性粉末。无臭，味微苦，本品在热水或乙醇易溶，在丙酮中溶解，在水中微溶。饱和溶液呈酸性。本品的pKa为9.7，在450C以下稳定，但如暴露

在潮湿的条件下会水解成对氨基酚，对氨基酚可进一步氧化，生成醌亚胺类化合物，颜色逐渐变成粉红色至棕色，最后成黑色。本品水溶液的稳定性与溶液的pH有关。在pH为6时最为稳定。半衰期为21.8年（250C）。

2.3.2原理：

扑热息痛首先由氯苯经硝化反应制成对硝基氯苯，然后对硝基氯苯水解得对硝基苯酚，随后以对硝基苯酚为原料，经铁粉还原反应得对氨基苯酚，再经醋酐酰化反应制得。

以铁粉基本能够做出来，注意：

（1）原料应减半，铁粉也要适当降低。

（2）加热必须非常慢，否则易暴沸。

2.4扑炎痛的合成

2.4.1合成原理：

阿司匹林和氯化亚砜在吡啶的催化下反应，生成乙酰水样酰氯。乙酰水样酰氯再与扑热息痛的钠盐反应，生成扑炎痛。合成路线如下：

2.5扑炎痛的合成主要影响因素

（1）本反应是无水操作，所用仪器必须事先干燥，这是关系到本实验是否成功的关键。在酰氯化反应中，氯化亚砜作用后，放出氯化氢和二氧化硫气体，刺激性、腐蚀性较强，若不吸收，污染空气，损害健康，应用碱液吸收。

（2）为了便于搅拌，观察内温，使反应更趋于完全，可适当增加氯化亚砜用量至6～7ml。

（3）吡啶仅起催化作用，用量不得过多，否则影响产品的质量和产量。

（4）在反应过程中，注意控制反应温度在70～75℃为佳，不宜超过80℃。反应温度太低，不利于反应进行，温度太高，氯化亚砜易挥发。

（5）在减压蒸除氯化亚砜时应注意观察，防止水泵压力变化引起水倒吸。若发现水倒吸进接受瓶，应立即将接受瓶取下，放入水槽中用大量水冲洗稀释。切勿将接受瓶密塞，因为氯化亚砜见水后分解放出大量氯化氢和二氧化硫气体。

SOCl2+2H2O？？2HCl+SO2

（6）分析纯丙酮加入炒过的无水硫酸钠干燥后即可。

（7）合成扑炎痛时，调节PH9-10。

（8） 二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜而且沸点低，生成的副产物均为挥发性气体，故所得酰氯产品易于纯化。二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需干燥；加热时不能用水浴。反应用阿司匹林需在60℃干燥4 h。吡啶作为催化剂，用量不宜过多，否则影响产品的质量。制得的酰氯不应久置。

（9）扑炎痛制备采用乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。