应用免疫抑制剂治疗急性百草枯中毒的反思

时间:2022-06-02 04:13:54

应用免疫抑制剂治疗急性百草枯中毒的反思

DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2013.11.003

作者单位:050000 石家庄,河北医科大学第二医院急诊科

急性百草枯(paraquat,PQ) 中毒已成为我国综合医院急诊科常见急症,特别在农业省份的农村地区,已成为最常见的农药中毒之一。近7年来在河北医科大学第二医院已成为继急性有机磷中毒之后的常见农药中毒,甚至有超过有机磷农药中毒的趋势,成为绝对死亡病例数居第一位的农药中毒。百草枯中毒毒理机制和毒代动力学尚不完全明确,无特效解毒剂,病死率高达50%~70%,应用肾上腺皮质激素和环磷酰胺等免疫抑制剂,是目前广泛应用的主要治疗措施之一。其疗效已得到国内外多数学者的认可,其使用方法、疗程尚无定论,随之而来的继发感染、免疫抑制等不良反应不容忽视。

1 免疫抑制剂治疗

应用糖皮质激素及环磷酰胺等免疫抑制剂治疗PQ中毒是一个重大突破,无论是“加勒比方案” (环磷酰胺、地塞米松、呋塞米、维生素B和维生素C),还是我国台湾地区的冲击疗法、大陆的多数临床研究等,都对重用肾上腺皮质激素和环磷酰胺等免疫抑制剂提出了肯定的看法,认为能提高非暴发型中、重度PQ中毒患者的生存率。肾上腺皮质激素和环磷酰胺等免疫抑制剂是治疗肺间质纤维化的传统药物,肾上腺皮质激素具有抗炎、稳定溶酶体膜,降低机体的反应性,阻断中性粒细胞及淋巴细胞的肺内聚集、黏附,抗脂质过氧化和非特异性免疫抑制作用,能有效清除肺间质水肿和预防肺纤维化,而环磷酰胺几乎作用于细胞和体液免疫的各个环节,有强大的抗炎作用。有学者认为,两者联合应用虽有防治肺纤维化的作用,但提高PQ中毒生存率可能更主要是因为抑制了百草枯导致的早期肺部炎症。尽管有学者对免疫抑制剂治疗急性百草枯中毒持否定看法,但Meta分析显示免疫抑制剂的应用可挽救部分PQ中毒患者生命。应用免疫抑制剂或称为“抗炎药物”(含肾上腺皮质激素,以下同)救治急性PQ中毒已成为主流观点,但对其适应证、剂量、疗程尚无定论,对其不良反应尚缺乏关注。

2 免疫抑制剂治疗的剂量和疗程

目前广泛使用的抗炎药物有肾上腺糖皮质激素、环磷酰胺,其他还有环孢菌素A、秋水仙碱、长春新碱等。最早报道联合肾上腺皮质激素和环磷酰胺治疗PQ中毒成功率达72%,文献显示,开始2周氟美松应用24 mg/d,随后2周1.5 mg/d;国内总体存活率达78.3%[6],开始3 d应用冲击量甲基强的松龙,500 mg/d,以后14~21 d 200 mg/d,然后逐渐减量,未显示总体应用时间。在我国台湾地区,治疗PQ中毒有效病例应用氟美松24~30 mg/d,通常不少于2周,连同开始甲基强的松龙冲击,时间将更长。以上文献肾上腺皮质激素静脉应用均在2~3周以上,根据其激素静脉用量,应有口服激素相当时间作为停药过渡,总体肾上腺皮质激素应用时间会更长。环磷酰胺等免疫抑制剂应用方法不同文献有明显差异,每日5~15 mg/kg的反复冲击疗法,根据文献描述,其总量一般应不会超过4 g,但少数病例出现明显白细胞下降等不良反应。相关文献虽肯定应用免疫抑制剂治疗急性百草枯中毒的疗效,但对相应不良反应却未作详细描述。河北医科大学第二医院治疗急性百草枯中毒病例应用肾上腺皮质激素总疗程通常在21~60 d,环磷酰胺的单患者最大量用至5.9 g,2010年之前已追踪到长期存活者有5例已明确诊断股骨头坏死患者,2009年治疗过程中有4例合并肺部真菌感染,1例合并少见的肺部诺卡菌感染,均考虑与免疫抑制剂应用有关。免疫抑制剂用量越大、时间越长,不良反应出现机会将会越多。

3 免疫抑制剂治疗的不良反应

糖皮质激素及免疫抑制剂的应用不可避免地带来不良反应,如近期的骨髓抑制和增加感染机会,股骨头坏死是激素的远期不良反应之一,应用肾上腺皮质激素作为免疫抑制剂的实体器官移植患者,股骨头坏死的发生机率为3%~41%,除了尽可能缩短激素的疗程和减少用量外,目前尚无任何方法可以预测和预防。糖皮质激素及免疫抑制剂应用时间越长,二重感染机会越多。至于其他免疫抑制剂如烷化剂环磷酰胺、长春新碱等导致骨髓抑制后,增加感染、出血机会比较常见,远期致癌、甚至致肺纤维化作用,虽然罕见,却令人担忧,罕有百草枯中毒文献进行此方面的研究。随着PQ中毒存活患者群体的扩大,相关研究应同步进行,重视存活患者的随访观察。在应用免疫抑制剂的同时,能否预防性加用抗生素,从而避免感染,尚未见相关文献结论。

4 PQ中毒对肺组织损伤的“止损时间点”

肺是PQ中毒的主要靶器官,PQ肺内浓度可达血浆浓度的10~90倍。肺内氧含量高,易形成氧自由基破坏肺泡Ⅰ、Ⅱ型上皮细胞,引起气-血交换屏障结构损害,导致肺泡水肿、出血、透明膜形成及程度不等的肺泡炎,最终发生肺纤维化和肺泡塌陷,导致呼吸衰竭,减轻和抑制百草枯导致的早期肺部炎症和后期的纤维化成为救治的焦点。但PQ中毒对肺组织损伤的“止损时间点”尚不清楚。这也为免疫抑制剂的应用疗程界定带来困难。PQ人体毒代动力学多基于动物实验推测,人肺组织中百草枯的代谢远未阐明,在1例怀疑口服百草枯后5周成功进行单肺移植的报道中,虽然在中毒后4~24 d血浆中未检出百草枯,但在中毒后59 d通过免疫方法在肺和肌肉组织检测出百草枯(分别为134 μg/g 和 328 μg/g)。而在另1例肺移植治疗百草枯中毒不成功的报道显示,虽然中毒途径不能明确,但在出现消化道症状后的19 d进行了右肺移植,而在移植术后48 h监测的血浆PQ质量浓度为0.2 mg/L,是移植前监测0.03 mg/L的近7倍,尽管该患者前期进行了血液灌流和透析。随后1 d的腹直肌活检毒物分析显示其中质量浓度为0.27 mg/L,移植肺随后也出现百草枯肺的病变特点和临床表现,并经组织病理学和胸部X线片证实;作者归因于肺移植后机体状况的改善增强了肌肉的活性使之释放出了储存的PQ,重新蓄积于移植肺导致纤维化改变。术后第5天,进行了连续7 d、每天16 h的血液灌流,期间间断血液透析,直到首次移植术后13 d,也是出现中毒症状后31 d,血中PQ浓度才极低或不能测出。1篇韩国对8例口服百草枯中毒存活患者肺高分辨率CT追踪研究中发现,百草枯肺在中毒后1~2月才开始修复好转。国内报道应用免疫抑制剂存活7 d以上患者,肺纤维化仍呈进行性加重,14 d后达高峰,21 d后纤维化进展减慢,仍有部分患者3周后死于纤维化引起的呼吸衰竭,12周后基本恢复,并认为百草枯引起的肺纤维化可逆。以上临床病例,均经过血液净化和抗炎等治疗干预, 3~4周肺部损害仍在发展,病程符合Vale等根据服毒量分类的中重型中毒。根据笔者的体会,口服PQ中毒,1~3周内免疫抑制剂减量过快,均可出现肺内病变反复、加重,百草枯中毒肺损伤进展迟至3~4周并不少见,可随免疫抑制剂减量过快而出现反复,个别患者甚至在更长时间内出现肺损伤进展。尽管治疗因素可以影响肺纤维化为主的“增生期”的发展,基于以上资料,中重型PQ中毒病例,免疫抑制剂的有效应用不能少于3周。服毒量是急性百草枯中毒程度和预后的决定因素,不同服毒量和中毒程度患者肺部病变及进程不甚一致, Vale等根据服毒量将PQ中毒分为3型,即轻型、中重型和爆发型,很可能服毒量决定了抗炎和抗纤维化的力度,决定了免疫抑制剂的用量和疗程,抗炎药物也应根据中毒程度个体化应用,尤其轻型,宜避免过度干预,产生医源性损害;而对爆发型病例,抗炎药物的效果和患者是否受益尚待评估。

5 免疫抑制剂治疗的困境

由于急性百草枯中毒早期症状温和,服毒量多数情况下难以准确评估,血毒物浓度检测不能普遍开展,中毒早期中毒程度难以划分,影响了免疫抑制剂的合理应用。另外,存在具体单位就诊病例数、就诊时间、不同农药厂家等多种不确定因素影响患者病程和预后,难以进行设计严格的大样本随机对照试验,使免疫抑制剂的临床应用研究面临诸多困难。

6 结语

总之,在应用免疫抑制剂治疗急性百草枯中毒以提高患者生存率的同时,把握指征,探索合适的剂量和疗程,从而减少不良反应,提高患者的生存质量,是百草枯救治中需探讨的课题。在不能形成规范方案的情况下,对存活患者应进行追踪随访,及早干预,有可能改善预后,百草枯中毒治愈后的随访不可忽视。如何最大限度地运用好免疫抑制剂这把双刃剑还任重而道远。随着百草枯中毒的日益增多,目前迫切需要全国急诊同道多中心合作,规范免疫抑制剂的应用,探讨百草枯中毒的特效治疗。

(收稿日期:2013-05-08)

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