一步合成硝唑尼特的新方法

摘要：研究一种新的硝唑尼特的合成方法。以邻乙酰水杨酸和2-氨基-5-硝基噻唑为原料，通过共沸带水的方法使原料发生酰胺化反应，仅通过一步反应合成硝唑尼特，反应收率58.2%。

关键词：硝唑尼特； 一步法合成； 邻乙酰水杨酸； 2-氨基-5-硝基噻唑

中图分类号：TQ463 文献标识码：A 文章编号：0439-8114（2016）01-0077-03

DOI：10.14088/ki.issn0439-8114.2016.01.021

随着工业化生产方式引入到农业中，以肉鸡、肉鸭、肉牛和鱼类养殖为代表的养殖业越来越规模化和集约化，在产生良好经济效益的同时，寄生虫病也日益突出，急需一种高效、广谱、低毒的抗寄生虫药物对其进行防治。由美国Romark Laboratories公司研制开发的硝唑尼特是一种酰胺类的抗厌氧生物的药品，具有广谱抗线虫、原虫和细菌的特性，对于痢疾、腹泻等肠胃的寄生虫和病毒感染具有高效的治疗作用[1]。硝唑尼特符合现代养殖业对抗寄生虫药物的要求，具有广泛的应用前景。

硝唑尼特的分子量307.28，熔点202 ℃[2]，密度1.532 g/cm3（20 ℃，1 atm），通用英文名称为Nitazoxanide，简写为NTZ，商品名为Alinia，CAS号为55981-09-4，在常温常压下为米黄色，不溶于水，微溶于二氯甲烷、丙酮、甲醇，易溶于N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃等有机溶剂。其结构式见图1。

目前已报道的硝唑尼特的合成工艺主要分为一步法合成和多步法合成。一步法合成中，有的以邻乙酰水杨酰氯和2-氨基-5-硝基噻唑作为原料[3，4]，有的以邻乙酰水杨酸和2-氨基-5-硝基噻唑为原料[5，6]。邻乙酰水杨酰氯不易长期保存，不适合工业化生产；而邻乙酰水杨酸和2-氨基-5-硝基噻唑一步法合成的工艺中使用的脱水剂的后处理较麻烦且不易除去，对环境有较大污染。多步法合成分为以邻乙酰水杨酸为原料的两步法合成[7-9]和以水杨酸为原料的三步法合成[10，11]，均是先制备酰氯后合成硝唑尼特，造成极大环境污染。

本工艺通过溶剂共沸的方法，除去反应体系中的水分，以达到邻乙酰水杨酸和2-氨基-5-硝基噻唑发生酰胺化反应，生成硝唑尼特的目的。

1 材料与方法

1.1 材料

仪器：SHZ-D（Ⅲ）型循环水真空泵（巩义市予华仪器有限责任公司）、RE-52C型旋转蒸发器（巩义市予华仪器有限责任公司）、DF-101S型集热式磁力搅拌加热器（上海东玺制冷仪器设备有限公司）、JB-3型磁力搅拌器（上海雷磁新泾仪器有限公司）、WG2003型电热恒温鼓风干燥箱（重庆四达仪器设备有限公司）。

试剂：邻乙酰水杨酸、1，2-二氯乙烷为分析纯、2-氨基-5-硝基噻唑为工业纯。

1.2 方法

在250 mL三口烧瓶上依次装温度计、蒸馏装置、滴加装置。依次加入邻乙酰水杨酸36 g（0.2 mol）、2-氨基-5-硝基噻唑14.5 g（0.1 mol）、完全无水的1，2-二氯乙烷200 mL、磁力搅拌子一个。塞上玻璃塞后于集热式恒温加热磁力搅拌器（油浴）上加热至100 ℃，在滴加装置中加入完全无水的1，2-二氯乙烷，保持溶剂滴加速度与溶剂蒸馏速度相同，搅拌反应24 h后停止反应。反应液冷却至室温，减压抽滤。将滤液于减压旋转蒸发器上减压蒸干，得到硝唑尼特粗品。在粗品中加入60 mL异丙醇，加热至75 ℃搅拌15 min。减压过滤，滤饼洗涤2次，每次约10 mL冷异丙醇，再用去离子水洗涤5次，每次40 mL。抽干滤饼，得到硝唑尼特纯品。产品真空干燥，得产品18.60 g。用C18色谱柱（4.6 nm×250 nm，填料SinoChrom，粒度5 μm），以乙腈∶甲酸水溶液（10 mmol/L）60∶40的流动相，在吸收波长254 nm下进行高效液相测定，样品纯度为96%，转化率为58.2%。

2 结果与分析

通过反应产物和对照品的红外光谱图、核磁共振氢谱图、核磁共振碳谱图和质谱图的对比分析，对反应产物进行了确证。红外光谱图如图2，解析如表1。

核磁共振氢谱图如图3，解析如表2。

本品以氘代二甲基亚砜为溶剂的600 MHz 1HNMR谱得到的7组共振信号，氢谱图如图3，其对应于本品结构中的9个质子，其他吸收峰解释为噻唑环上氢的吸收峰，加氘代二甲基亚砜后由8.57 ppm偏移至13.640 ppm；空白对照表明，δ2.504 ppm和δ3.359 ppm的吸收峰，属氘代二甲基亚砜及其中杂质水的溶剂干扰峰；空白对照表明，δ1.232 ppm和δ1.911 ppm的吸收峰，属仪器干扰峰。质谱图谱如图4，其分子离子峰m/e为306.38。

3 小结与讨论

以邻乙酰水杨酸和2-氨基-5-硝基噻唑原料，通过共沸蒸馏脱水的方法得到产品硝唑尼特。并通过红外光谱图、核磁共振氢谱图和质谱图对产品结构进行了确证。本合成方法简单易行、成本低廉、收率较好、几乎没有环境污染。后期对反应条件进行优化，并对反应设备进行工业化设计后，在工业上将有广阔的应用前景。

参考文献：

[1] ROSSIGNOL J F，MAISONNEUVE H. Nitazoxanide in the treatment of Taenia saginata and Hymenolepis nana infecrion[J].Am J Trop Med Hyg，1984，33（3）：511-512.

[2] 尚 炜，薛飞群.治疗肠道寄生虫和细菌感染的新药-Nitazoxanide[J].国外医学寄生虫病分册，2004，31（6）：250-254.

[3] ROSSIGNOL J F，PARIS R C. New Derivatives of 2-Benzamido-5-Nitro Thiazoles[P]. US：3950351，1974-08-08.

[4] 梅天明，沈少华，袁 忻.硝唑尼特的制备方法[P].中国：CN1935796A，2007-03-28.

[5] 赵地顺，吕 斌，段二红，等.一步法合成硝唑尼特[J].精细化工，2010，27（12）：1201-1203.

[6] 杨 健，黄 燕.一种合成硝基噻唑苯酰胺化合物的方法[P].中国：CN101007792A，2007-08-01.

[7] 赵地顺，吕 斌，段二红，等.硝唑尼特合成工艺的研究[J].化学工程，2010，38（11）：91-92.

[8] 徐庐峰，冯晓亮，吴 微，等.硝唑尼特的合成与表征[J].光谱实验室，2012，29（2）：843-846.

[9] 赵地顺，王 薇，唐二军，等.固体光气合成硝唑尼特的工艺研究[J].现代化工，2012，32（10）：62-65.

[10] 李少华，熊远珍，匡滨海.硝唑尼特合成方法的改进[J].中国现代应用药学杂志，2006，23（5）：368-369.

[11] 高培君. Solasodine甾体生物碱化合物的结构修饰研究以及硝唑尼特和替唑尼特的合成工艺研究[D].上海：华东理工大学，2010.