风湿病免疫抑制剂治疗致乙肝病毒再激活的临床观察

[摘要] 目的 探讨风湿病患者使用免疫抑制剂过程中乙肝病毒再激活的发生情况及抗病毒治疗的效果。 方法 26例风湿病患者被分为三组，HBV复制组（HBsAg阳性+HBV-DNA阳性）：免疫抑制剂治疗前1周加用抗病毒药拉米夫定100 mg/d；HBV无复制组（HBsAg阳性+HBV-DNA阴性）：免疫抑制剂治疗前先不加抗病毒药物，随访中如出现HBV-DNA转阳则加用抗病毒药拉米夫定100 mg/d治疗，既往暴露组（HBsAg阴性+抗HBc阳性）：随访中出现HBsAg或HBV-DNA转阳加用抗病毒治疗。 结果 HBV复制组11/13出现HBV-DNA转阴；HBV无复制组 4/11出现HBV-DNA转阳；既往暴露组1/2出现HBV-DNA转阳，这5例发生再激活的患者予拉米夫定治疗后HBV-DNA均转阴。 结论 合并乙型病毒性肝炎的风湿病患者使用免疫抑制剂治疗可能会导致HBV再激活，一旦出现再激活则需及时采取抗病毒治疗。对于HBsAg阳性同时HBV-DNA阴性的风湿病患者，免疫抑制剂治疗前可能需要进行预防性抗病毒治疗。不能忽视既往暴露的患者，需密切监测乙肝两对半及HBV-DNA的变化。

[关键词] 风湿病；免疫抑制；乙肝病毒；再激活

[中图分类号] R512.62 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）03-0142-04

风湿性疾病是一种常见的系统性疾病，如不及时采取有效的药物治疗，会导致全身多脏器的损害，严重者危及生命。目前主要的治疗药物为免疫抑制剂，且其中的糖皮质激素是治疗的基础药物。研究已证明免疫抑制剂会改变机体的免疫功能状态，可能会使处于静止状态或低水平复制状态的病毒重新活跃复制，即再激活。我国是一个乙型病毒性肝炎高发区，总人口中70%～90%曾感染乙型肝炎病毒（HBV）[1]，一些存在慢性HBV感染或既往暴露于HBV的风湿病患者免疫抑制剂的使用是必须面对的现实，治疗上往往很矛盾，理应引起我们的高度重视。本文旨在探讨风湿病患者使用免疫抑制剂过程中乙肝病毒再激活的发生情况及抗病毒治疗的效果，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选择2008年7月～2012年3月间在我院风湿免疫科门诊及住院的患者共26例，其中男11例，女15例，年龄13～61岁，平均36.4岁。包括类风湿性关节炎（RA）6例、系统性红斑狼疮（SLE）8例、强直性脊柱炎（AS）6例、硬皮病（SSc）2例、混合性结缔组织病（MCTD）1例、成人Still病（AOSD）3例。

1.2入选及分组标准

所有患者的诊断均符合2005年6月人民卫生出版社出版的《临床诊疗指南——风湿病分册》诊断标准。所有患者治疗前常规查肝炎全套、乙肝两对半（采用ELASA法）、肝功能及HBV-DNA（采用荧光定量聚合酶链反应法，单位：拷贝/mL），根据结果分为三组：①HBV复制组：HBsAg阳性+HBV-DNA阳性（HBV-DNA>500）组13例；②HBV无复制组：HBsAg阳性+HBV-DNA阴性（HBV-DNA

1.3排除标准

①甲肝病毒、丙肝病毒、丁肝病毒、戊肝病毒、庚肝病毒等重叠感染；②自身免疫性肝炎，严重脂肪肝或酒精性肝炎等可以引起肝功能损害的疾病；③免疫缺陷病；④肺结核。

1.4药物使用情况

糖皮质激素（为广义的免疫抑制剂）和免疫抑制剂为风湿病的基本用药，上述所有患者因病情需要均需使用两种免疫抑制剂联合治疗。糖皮质激素及用法：泼尼松（0.5～1）mg/（kg·d）；免疫抑制剂及用法：甲氨蝶呤 10 mg qw、环磷酰胺 0.5/2 w、柳氮磺吡啶 0.75 bid、羟氯喹 0.2 bid、硫唑嘌呤 50 mg qd。

1.5治疗方法

HBV复制组免疫抑制剂治疗前一周加用拉米夫定；HBV无复制组免疫抑制剂治疗前不加用抗病毒药物，随访中如出现HBV-DNA转阳则加用抗病毒药物拉米夫定100mg/d；既往暴露组治疗前不加用抗病毒药物，随访中如出现HBsAg或HBV-DNA转阳则加用拉米夫定；随访中HBV-DNA转阴，则停用抗病毒治疗。上述三组随访中如出现肝功能损害则及时加用护肝药物。

1.6观察指标

三组治疗后每1～2个月查肝功能及HBV-DNA，既往暴露组每2个月复查乙肝两对半，同时记录患者的症状及体征的变化。定期复查ESR、CRP等反映风湿性疾病活动的指标。

1.7 评估标准

1.7.1 抗病毒治疗效果评估 HBV-DNA转阴指HBV-DNA

1.7.2 HBV再激活的评估标准[2] 免疫抑制剂使用期间或之后出现HBV-DNA浓度上升为使用前的10倍以上；或HBV-DNA由使用前的阴性转为阳性，或HBV-DNA≥10×109拷贝/mL；或HBsAg阴性、抗HBc阳性者HBsAg转阳或HBV-DNA变为阳性。

1.8统计学方法

所有数据采用SPSS11.5统计软件包进行统计处理，计数资料以百分比表示，P

2结果

2.1 HBV复制组

有13例，接受免疫抑制剂治疗前1周加用拉米夫定100 mg/d，随访期间有11例在治疗后2.5～8个月（平均5.2个月）转阴，转阴率85%；有2例（15%）在治疗后出现HBV-DNA逐渐下降，开始下降时间分别出现在第2个月、第4个月，最高较治疗前下降3×104拷贝/mL，随访期间一直未转阴，这2例患者治疗前HBV-DNA均大于1×105拷贝/mL。13例患者中有4例患者治疗期间出现肝功能损害，但转氨酶均在正常值的2倍以下，经护肝治疗后肝功能均恢复正常。

2.2 HBV无复制组

有11例，经免疫抑制剂治疗后有4例（36%）在治疗后4～10个月（平均6.5个月）出现HBV-DNA转阳，且转阳时HBV-DNA均大于1×103拷贝/mL，加用拉米夫定治疗后均转阴，其中3例同时或随后出现肝功能损害，但临床无相应不适症状，经积极护肝治疗后肝功能均恢复正常；7例（64%）在随访期间HBV-DNA一直阴性。

2.3 既往暴露组

有2例，随访期间有1例在治疗后第6个月出现HBsAg转阳，同时出现肝功能损害，转氨酶大于正常值的2倍以上，第10个月后出现HBV-DNA转阳，予拉米夫定及护肝治疗后肝功能恢复正常，HBV-DNA转阴。另1例在随访期间HBsAg一直阴性。

2.4 三组患者乙肝病毒再激活及抗病毒疗效情况

见表1。

表1 三组患者乙肝病毒再激活及抗病毒疗效情况

2.5 5例发生乙肝再激活患者的临床资料

见表2。

表2 5例发生乙肝再激活患者的临床资料

注：SLE：系统性红斑狼疮；RA：类风湿关节炎；AS：强直性脊柱炎

3讨论

免疫抑制剂可导致HBV再激活已得到公认。具体机制为：给予免疫抑制剂后，机体的免疫力受到抑制，HBV大量复制，感染更多的肝细胞；当免疫抑制剂减量或停药后，机体免疫力逐渐恢复，迅速发生机体对受HBV感染的肝细胞的免疫杀伤[3]；糖皮质激素更易引起HBV再激活，它能作用于HBV中控制病毒复制和转录活性的皮质激素应答元件，从而直接促进HBV复制[4]。而免疫抑制剂是治疗风湿性疾病的主要药物，故风湿病患者合并有HBsAg阳性时，在治疗过程中势必可能会导致HBV复制活跃。近年来国外已陆续有报道。Calabres等[5]报道在小剂量泼尼松联合免疫抑制剂治疗类风湿关节炎过程中出现乙肝再激活。对38例风湿病合并慢性乙肝感染患者随访发现18%的患者出现HBV复制活跃，其中87.5%的患者使用了不同剂量的糖皮质激素和一种免疫抑制剂[6]。本研究结果发现HBV无复制组及既往暴露组在免疫抑制剂治疗过程中有5例发生再激活，患者HBV再激活后经抗病毒治疗，均出现HBV DNA转阴。提示我们一旦出现再激活，需及时加用抗病毒治疗。

但尚无相关报道证实何种免疫抑制剂与HBV再激活关系最密切。从目前的报道看：羟氯喹、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、柳氮磺吡啶单药都会引起HBV再激活[7，8]。2009年国内的叶华等[9]学者首次对合并慢性HBV感染的风湿性疾病患者用药安全性进行了研究，结果显示MTX（≤10mg/周）或LEF（10mg/d）对HBV复制的影响较小。本研究从5例发生乙肝再激活患者的临床资料中观察到：有4例均使用了糖皮质激素，所使用的免疫抑制剂有环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤及柳氮磺吡啶。这与以往学者的研究结果基本一致。

HBV再激活常发生于HBsAg阳性的患者，但人体感染HBV后，即使HBsAg消失， 处于HBsAg阴性期间，肝内仍可能存在低水平HBV复制[10]，使用免疫抑制剂后出现HBsAg转阳或HBV DNA转阳。这也是本课题设计观察既往暴露组的原因。我们共观察了既往暴露患者2例，其中1例为SLE患者，在使用足量激素及硫唑嘌呤联合治疗后第6个月出现HBsAg转阳，第10个月后出现HBV-DNA转阳，给予抗病毒治疗后HBV-DNA转阴。提醒我们对既往感染的患者的HBV再激活不容忽视，免疫抑制剂治疗过程中需密切监测乙肝两对半及HBV-DNA情况，及时采取措施，防止严重的肝损害发生。

亚太肝病学会（APASL）、欧洲肝脏研究会（EASL）及我国的慢性乙型肝炎防治指南[11]均推荐：对因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂（特别是肾上腺糖皮质激素） 治疗的HBsAg阳性者， 即使HBV-DNA 阴性和ALT 正常，也应在治疗前即开始服用拉米夫定。到目前为止风湿领域尚无对风湿病患者免疫抑制剂治疗中预防HBV再激活的指南或共识。Kalyoncu等[12]对11例HBsAg（+）的风湿病患者做了平均13.8个月的随访研究显示：风湿性疾病患者预防使用抗病毒治疗可以降低乙肝再激活的发生率。本研究发现HBV无复制组11例中有4例在治疗后的4～10个月（平均6.5个月）出现HBV-DNA转阳，可见再激活可在较短时间内出现。提示我们对这部分患者可能需进行预防性抗病毒治疗。

已有研究证明拉米夫定是目前我国抗HBV治疗的一线药物，且疗效肯定[13]，本研究在HBV复制组接受免疫抑制剂治疗前1周加用拉米夫定100mg/d，11例转阴，转阴率85%；2例在治疗后HBV-DNA逐渐下降。但长期使用拉米夫定预防性抗病毒治疗，其耐药率会随着时间的延长而逐年递增。有报道表明，对拉米夫定耐药者加用阿德福韦酯可获得满意效果。本研究中HBV复制组患者治疗前使用拉米夫定抗病毒治疗后有11例在治疗后2.5～8个月（平均5.2个月）转阴，有2例在治疗后第2个月、第4个月出现HBV-DNA逐渐下降，随访期间一直未转阴，提示我们可能出现了耐药情况，需更改抗病毒药物，提高抗病毒的疗效。

总之，合并乙型病毒性肝炎的风湿病患者使用免疫抑制剂治疗可能会导致HBV再激活，在临床中应引起高度重视。风湿病免疫抑制剂治疗过程中需定期密切监测HBV-DNA水平，一旦出现再激活则需及时采取抗病毒治疗。对于HBsAg阳性同时HBV-DNA阴性的风湿病患者，免疫抑制剂治疗前可能需进行预防性抗病毒治疗。不能忽视既往暴露的患者，需密切监测乙肝两对半及HBV-DNA的变化。

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