幽门螺杆菌耐药机制的分析

【中图分类号】R37 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783（2013）11-0617-02

1982年澳大利亚学者Warren和Marsball从人胃粘膜中培养出幽门螺杆菌（Helicobacter pyloft，Hp）并断定其与胃十二指肠疾病相关，自此30多年来在世界范围内掀起对Hp的基础与临床研究的热潮，取得了丰硕的成果：目前已确认Hp感染与消化性溃疡、慢性胃炎、胃癌及胃黏膜相关淋巴组织样淋巴瘤的发病密切相关，因此，根除Hp对治疗和预防上述疾病具有重要意义。然而，近年来随着抗生素的广泛使用，Hp的耐药率逐年上升，临床上根除Hp的难度逐年增加。因此，探讨Hp耐药机制对指导临床合理用药，有效根治Hp至关重要。

1、幽门螺杆菌耐药现状

中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组于2005年3月―2006年5月在我国多个省市作大规模Hp耐药的流行病学调查和耐药原因分析，其研究显示：我国Hp对抗生素的耐药率为：甲硝唑50%―100%（平均73.3%），克拉霉素0―40%（平均23.9%），阿莫西林0―2.7%，Hp对抗生素的耐药率存在明显的地区差异，提示Hp耐药也受地区和环境因素的影响。

2、幽门螺杆菌对常用抗生素耐药机理

细菌耐药性可分为：天然耐药性和获得耐药性。天然耐药性，原因可能由于细菌缺少药物敏感的靶位，或细菌具有天然屏障致药物无法进入细菌体内；获得耐药，由于细菌获得耐药基因，使原来敏感的细菌变为耐药菌。Hp的耐药多为获得性耐药。现综述如下：

2.1 Hp对克拉霉素的耐药性

克拉霉素具有对酸稳定和在胃黏膜中浓度高、口服后生物利用率好和不良反应小等优点，是目前已知抗生素中对Hp作用最强的药物之一。Hp对克拉霉素的耐药机理目前认为是：23S rRNA基因突变，突变的位点大部分在2144位，也有小部分在2143位，由A突变成G，突变点可以被BsaL和BbsL识别。

2.2 Hp对甲硝唑的耐药性

甲硝唑属于硝基咪唑类衍生物，因其杀菌活性不受胃内低PH的影响，在胃腔内浓度高，具有较强的抗Hp活性，因此常用于Hp感染的一线治疗。Hp对甲硝唑耐药主要与rdxA基因突变导致该基因的失活有关，rdxA是编码氧不敏感的烟酰腺嘌呤磷酸二核苷酸硝基还原酶基因。但有国外学者研究证实FrxA、fdxA、fldA、fdxB、oorDABC和porCDAB等基因也参与了Hp对甲硝唑的耐药，并证实frxA、fdxB和rdxA基因的失活不会对Hp产生致死效应，而fdxA、fldA、oorDABC和porCDAB基因的失活却会导致Hp的死亡，这可能与这些基因编码的蛋白为Hp的存活提供了一个微需氧环境有关。同时也发现当rdxA基因与fdxB联合突变时将导致Hp对甲硝唑的高水平耐药，而frxA或rdxA基因的突变均会产生中等水平耐药，但当两者同时突变时则产生高水平耐药。

2.3 Hp对阿莫西林的耐药性

常用于抗Hp的β-内酰胺类药为阿莫西林。β-内酰胺类药物是通过与细菌内膜靶蛋白青霉素结合蛋白（PBPS）结合，使转肽酶失活，破坏细菌细胞膜的完整性，使细菌死亡。Hp对阿莫西林耐药性主要与其PBP-1的突变有关，在阿莫西林敏感或耐药的Hp菌株中均存在三种PBPS，而PBP-1的突变同样在Hp的耐药中起重要作用。若将耐药菌株的PBP-1基因导入敏感的Hp，可使阿莫西林对Hp敏感菌株的MIC值上升100倍，对PBP-1测序证实耐药菌株第14位的氨基酸由Ser变为了Arg。

2.4 Hp对四环素类药物的耐药性

四环素过去是治疗Hp感染的比较廉价有效的药物，也是作为补救治疗措施中常用抗生素之一，但近年来发现该药易引起二重感染，且其耐药率也呈逐年上升趋势，现较少用临床。四环素主要作用细菌白体，阻止mRNA白体复合物A位与氨基酰tRNA的结合，从而抑制始动复合物的形成及肽链的延伸，并阻止白体与终止密码结合，抑制已合成的肽链或蛋白质释放。Hp对四环素耐药主要与16S rRNA突变有关，其中最常见的突变为16S rRNA AGA（965-967）的突变，但在检测对四环素耐药的Hp 26695时还发现其存在16S rRNA G942的缺失，以及rDNA等位基因的突变。

2.5 Hp对利福霉素类药物的耐药性

利福霉素类药物常用于抗结核病治疗，较少用于Hp的治疗，该类抗生素对细菌的作用靶位是依赖DNA的RNA聚合酶，此酶由rpoB基因编码。研究认为，Hp对利福霉素的耐药与rpoB可能有一定的关系，但确切机制有待进一步研究证实。

2.6 Hp对喹诺酮类药物的耐药性

随着临床抗菌药应用种类的日益广泛，Hp耐药谱亦在不断改变，如喹诺酮类药物的耐药。喹诺酮类药物中的代表是左氧氟沙星，已有报道其表明：Hp对左氧氟沙星的耐药率为30%～38%。Hp对喹诺酮类药物较易获得耐药，且该类药物存在交叉耐药性。Hp对喹诺酮类的耐药性的产生主要与gyrA基因突变有关。喹诺酮药物主要抑制DNA旋转酶和拓扑异构酶IV而产生抗菌活性。DNA旋转酶是一个由gyrA基因编码的2个A亚单位和gyrB基因编码的2个B亚单位组成的四聚体。由于DNA旋转酶在细胞复制中起重要作用，因此它是抗生素作用的靶酶，而其中gyrA基因编码的区域的突变通常对细菌耐药具有决定作用，该区域也被称为喹诺酮耐药决定区（Quinolone Resistance-determining Region，QRDR）。

3、小结

国际上推荐的一些Hp根除方案的根除率可达到90%或以上，但近年来Hp根除率却在逐年下降，其最主要原因是Hp对抗生素的耐药率大幅度上升。目前国内外报道耐药较严重的是甲硝锉，其严重程度已趋向不适宜作为常规的推荐方案，Hp对克拉霉素、阿莫西林、四环素、喹诺酮等药物的耐药性已逐渐受到人们的重视，这就要求我们每一位临床医师在制定根除Hp方案时更新观念，强调个体化治疗，为避免Hp耐药菌株的产生，应严格掌握Hp根除的适应症，在条件允许的地区，可作Hp药物敏感试验及耐药基因的检测，治疗规范化，避免滥用抗生素。

参考文献

[1] 张燕捷，吴叔明。幽门螺杆菌耐药性的研究现状。上海第二医科大学学报，2005， 25：93-96

[2] 李耿，田拥军，叶嗣颖，等。幽门螺杆菌对甲硝唑耐药性及多重相关基因DNA和氨基酸序列分析。华中科技大学学报（医学版），2005，34（2）：138-140、144

[3] 吕农华，祝荫。幽门螺杆菌耐药的现状与对策。中华消化杂志 2011年1月第31卷第1期 66-68

[4] 中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌研究协作组。第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告。中华消化杂志，2012，32：655-661