抗CD20单克隆抗体治疗自身免疫病研究进展

时间:2022-05-19 08:30:09

抗CD20单克隆抗体治疗自身免疫病研究进展

关键词 CD20 自身免疫性疾病 单克隆抗体

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2010.01.003

RTX简介

CD20是参与B细胞识别抗原活化的主要CD分子,属跨膜糖蛋白,表达于早期B细胞和成熟B细胞阶段,分化为浆细胞后表达消失。其功能为参与跨膜Ca2+流动;调节B细胞增殖分化。应用抗CD20单抗不仅可抑制丝裂原刺激的B细胞从G0期到S/G2和M期的分裂增殖,还可抑制B细胞发育分化,以及抑制EBV或PWM(美洲商陆)诱导的Ig分泌。RTX是一种嵌合型人鼠单克隆抗体,由鼠抗CD20抗体可变区和人IgG1K型抗体恒定区组成与正常及恶性B细胞表面的CD20有高亲和力。在体外,RTX能杀伤人B细胞。

RTX治疗自身免疫性疾病

类风湿性关节炎(RA):类风湿性关节炎是一种慢性炎症性自身免疫病,约占人群的1%。过去类风湿性关节炎被认为是一种T细胞介导的疾病,然而近年的研究表明体液应答在RA的发病机制中起重要作用。用RTX第1次成功治疗关节炎是发生在1999年的一个偶然事件,当时一位患非霍奇金淋巴瘤的患者同时存在RF阴性的炎性多关节病,用RTX治疗后上述症状得到了明显的改善。2年后另一位同时患慢性淋巴细胞白血病及RA的患者,经RTX治疗后获得了完全缓解。这些病例报道第1次揭示了B细胞清除治疗对难治性RA可能是一种新的有效的方式。

系统性红斑狼疮(SLE):SLE是具有代表性的多系统受累的自身免疫病,B细胞耐受丧失是其发生的主要机制之一。在SLE患者血液中存在多种自身抗体(特别是抗核抗体)。为了得到RTX在治疗SLE中安全有效剂量反应的证据,Looney等[1]对18例SLE患者进行了一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究。结果评价了16例患者的临床疗效,其中10例经治疗后B细胞数量明显下降,1个月后的SLE活动性评分(SLAM)明显提高(与基线相比),并且这种改善持续了12个月。相反地,其余6例B细胞清除效果不好者的SLAM没有提高。黏膜与皮肤,骨与关节症状对RTX的反应较好。

皮肌炎:皮肌炎(DM)和多肌炎(PM)是主要累及肌肉的一种自身免疫性炎症性疾病。它们的发病机制尽管相似但不同。目前对PM和DM的治疗没有考虑到这些区别。近年的研究提示,DM以体液免疫为主要发病机制,免疫球蛋白升高自身抗体阳性,其中肌炎特异性抗体是直接针对肌细胞胞浆抗原成分的抗体如抗Jo-1、抗Mi-2、抗Pl-7抗体等。免疫抑制剂的治疗在减少DM病死率中仍起着重要作用。近年有证据表明用RTX治疗高风险、顽固性患者取得了令人鼓舞的结果。

Wegener肉芽肿:Wegener肉芽肿是系统性血管炎的一类,它是一种慢性易复发且有潜在致死性的小血管炎,主要累及肾和肺。近年来发现本病与抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)密切相关,其靶抗原是蛋白酶3(PR3)。治疗的目标是延长生存期,减轻疾病活动,防止复发。目前的标准方案:CTX加皮质激素能诱导大部分患者获得完全缓解,然而约50%的复发患者不能继续此治疗,对这些复发或耐药的患者目前还没有好的治疗选择。B淋巴细胞参与Wegener肉芽肿的发病,因此用RTX治疗Wegener肉芽肿清除B淋巴细胞、为难治性疾病提供了新的途径。已有RTX对Wegener肉芽肿治疗有效的报道,但其对眶后肉芽肿无效。这些临床有效的数据还只是最初步的,仍需进一步的研究证实。

原发性血小板减少性紫癜(ITP):ITP是一种因血小板免疫性破坏,导致外周血中血小板减少的出血性疾病,多见于女性。免疫因素的参与可能是ITP发病的重要因素,80%以上的ITP患者血小板表面可检测到血小板相关抗体(PAIg)多为IgG。成年人ITP为慢性疾病,用皮质激素和(或)脾切除等常规治疗完全缓解率可达60%~70%,如经足量皮质激素和(或)脾切除无效者称为难治性ITP[2]。用RTX成功救治的第1例自身免疫病患者是慢性血小板减少性紫癜。国内闻艳等报道:1例年轻女性为难治性ITP,反复治疗3年未治愈,最后用美罗华治愈。

难治性寻常性天疱疮:有报道用RTX治疗3例顽固性天疱疮后,患者病情得到了改善,且能很快耐受此治疗。但1例患者发生了致死性间质性浆细胞肺炎,个别用RTX和免疫抑制剂治疗的天疱疮患者发生了严重感染,因此应进一步权衡其疗效风险比。此外,还有用RTX治疗某些副肿瘤天疱疮、移植物抗宿主病、皮肤B细胞肿瘤的病例报道,但仍缺乏临床试验,有待进一步的研究。

其他自身免疫性疾病:RTX治疗原发性抗磷脂综合征有一定疗效[3]。Kaushik等[4]用RTX成功救治了1例顽固性斯特劳斯综合征患者。RTX在治疗系统性硬化、自身免疫性贫血、干燥综合征、Graves病、成年人Still病等方面也有相关报道。

结 语

综上所述,RTX不仅为淋巴瘤患者带来了希望,也为与B淋巴细胞相关的自身免疫病的治疗提供了一种全新的途径。相信随着研究的深入,RTX在治疗自身免疫性疾病中将有着更为广阔的应用前景。

参考文献

1 Looney RJ,Anolik J,Sanz I.B cell as therapeutic targets rheumatic diseases.Current opinion in rheumatology,2004,16(3):180-185.

2 黄铮人.特发性血小板减少性紫癜的治疗进展.广东医学,2004,25(10):1127.

3 Ames PR,Tommasino C,Fossati G,et al.Limited effect of rituximab on thrombocytopaenia and anticardiolipin antibodies in a patient with primary antiphospholipid syndrome.Ann Hematol,2007,86(3):227-228.

4 Kaushik VV,Reddy HV,Bucknall RC.Successful use of rituximab in a patient with recalcitrant churg-strauss syndrome.AnnRheum Dis,2006,65(8):1116-1117.

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