谈纳米技术与肿瘤的诊断、治疗

【中图分类号】R730.49 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783(2012)08-0005-01

近十年来，包含纳米材料和纳米技术研究在内的纳米科技在生物学及医学领域应用成为目前研究重点之一，涉及细胞和生物分子分离纯化、药物和基因传输、肿瘤治疗、DNA 结构研究、磁共振成像(MRI) 增强、生物荧光标记、病原体和蛋白质等生物分子的检测、组织工程学等。在肿瘤内科诊疗领域则广泛用于药物传输体系和基因治疗研究，和作为探针用在生物检测开发方面。

1 纳米颗粒对细胞膜作用

为认识纳米颗粒的生物效应，了解纳米颗粒对细胞膜作用具有非常重要的意义。纳米颗粒尺寸比生物体细胞、红血球小得多，甚至小于细菌十至数十倍，与病毒尺寸接近，许多化学和生物反应过程均可在此层面上发生进行。纳米颗粒作用细胞膜主要表现为颗粒的膜上吸附、跨膜转运及其在作用过程中对细胞膜及膜上生物分子的影响。胞膜满布多种生物分子，纳米颗粒可影响成膜脂质分子及膜上其他生物大分子（蛋白等）结构和性质，导致膜生物分子结构变化，如纳米颗粒吸附致脂质分子重组，颗粒表面拓扑结构刺激膜上肌动蛋白伸展等。颗粒作用所导致的生物分子的变化可能是不可逆的，也可能是可逆变化，最终可致胞膜整体变化，包括结构和性质两方面：

1.1 膜结构的变化：纳米颗粒吸附致胞膜本身都将经历膜脂质分子重构和强烈的曲率变化过程。纳米颗粒吸附致膜厚度、有序度、单脂分子面积变化，甚至在膜上形成孔洞，最终可能会影响细胞活性。吸附还可造成胞膜弯曲，与细胞诸多活动密切相关。

1.2 膜性质的变化：带电纳米颗粒吸附导致胞膜上不同磷脂分子的分相，进而对细胞信号转导产生影响。纳米颗粒的作用还可能影响磷脂膜的其他一些性质，如表面张力、跨膜势、扩散系数等。分析细胞膜性质变化，有助于理解纳米颗粒胞膜作用机理。

2 纳米技术与肿瘤诊断、疗效监测

利用纳米技术，建立健全低丰度生物样本富集及微弱信号检测方法。

2.1 生物分子检测：检测DNA 和蛋白质对于肿瘤分子分型诊断以及疗效检测评价均极为重要。目前利用聚合酶链式反应(PCR)扩增荧光染色标记检测DNA 分子的分析方法存在某些本质缺陷，PCR 扩增过程常常会导致DNA 表达的失真。免疫染色检测蛋白质的传统则明显存在灵敏度不高和重复性差的特点。具更高灵敏度生物分子检测手段对于肿瘤内科临床的治疗方案制定与评价至关重要。生物检测关键是通过抗体、DNA等识别分子实现对靶标分子的捕获。这一过程中生物分子识别的效率是实现高灵敏生物检测的基础。纳米颗粒由于其较小的尺寸、较高的反应活性、优异的物理性质以及这些性质的可调控性，使其在制备用于蛋白质、核酸分子检测的生物亲和性传感器方面受到广泛关注，可以利用其建立新的检测方法以改善目前的检测方法所存在的缺陷，因而具有良好的应用前景。

2.2 细胞及生物分子的分离纯化：细胞及生物分子如蛋白质等的分离技术正在快步走向肿瘤内科临床。科学家利用纳米磁性颗粒成功分离出人体骨髓中癌细胞，利用原子力显微镜在纳米水平揭示肿瘤细胞形态特点。

目前细胞分离技术研究可明显提高稀有细胞(如抗原特异性B 细胞和T 细胞及稀有性外周血循环肿瘤细胞) 的分离纯度和分离效率的有效方法。大多数靶细胞存在浓度极低，这些细胞高纯度分离仍困难。目前方法仍然存在选择性较差且不易大规模进行的诸多不足。不过，新出现的基于纳米技术的磁性分离方法已成为生物学和临床医学上一种重要的细胞和蛋白质选择性分离技术，可大批量分离获得高纯度靶细胞，并且已经应用于临床。

3 纳米技术与药物治疗

以纳米粒作为载体的药物克服了传统药物的许多缺陷和无法解决的问题。纳米粒作为新型载体，具有很多优势，如无免疫原性、细胞毒性，有较高的基因转移效率，可获得靶基因的长期稳定表达，因此在抗肿瘤药、输送抗原或疫苗方面有着广泛应用前景。

3.1 靶向药物输送体系：药物输送体系的尺度大小有效输送相关药物至细胞内部的关键，血管自身孔径仅允许直径小于50nm 药物自由进出，而直径小于100nm 药物可穿透细胞膜进入其内部发挥疗效。仅有人工合成纳米输送系统能够较好的满足这一要求。药物溶解性是影响药物疗效的另一个重要因素，由于纳米颗粒较小的尺寸，使得纳米颗粒能够较为有效地进入细胞内部。纳米颗粒较大的比表面积使其能够有效结合、吸附及输送其它化合物如小分子药物、多肽、蛋白质及核酸分子，而且其较大的比表面积赋予纳米颗粒所负载的药物分子良好的药物动力学特性及其在靶向组织器官中优异的生物分散性，进而可以有效的提高药物疗效。纳米颗粒具有优先聚集于靶向位点的特性，这一特性使其所负载的药物在健康的组织器官部位的浓度较低，从而可以最大程度地降低纳米颗粒及药物本身的毒副作用。而且，纳米颗粒可以有效提高疏水药物在含水介质中的溶解性，使疏水药物能够适合于进行非肠道给药治疗。纳米颗粒还可以有效提高多种药物如疏水药物分子、多肽及寡聚核苷酸的稳定性。此外，生物可降解的纳米输送体系可以大幅度提高药物的生物相容性，并可在最大程度上降低药物本身的超敏反应。

3.2 纳米技术与耐药逆转：肿瘤细胞多药耐药性的产生, 已成为肿瘤化学治疗失败主要原因，是肿瘤内科临床最常见和最棘手的问题。人们利用纳米技术操纵单个原子、分子, 制备具有特定活性和功能的纳米化疗药物分子。分子的表面特性影响到纳米颗粒与作用位点如肿瘤细胞膜等的特异相互作用。负电荷表面使纳米颗粒相对于正电荷或中性表面在体内更易被清除, 中性表面更适合用于延长纳米颗粒在体内循环时间。纳米颗粒粘附性和小粒径有利于提高局部用药滞留性, 也有利于增加药物与靶位点接触时间与面积, 提高化疗药物吸收生物利用度。特异阻断肿瘤新生血管的形成也为临床治疗具有耐药性的实体瘤治疗提供了新的研究思路。

3.3 纳米功能性材料与肿瘤治疗：以调控肿瘤微环境的生物学特性为目的，通过纳米技术设计和合成具有多功能的医用纳米材料。可以靶向调控细胞外基质中生长因子、胞外基质相互作用调控生长因子、微环境中的自分泌/旁分泌生长激素等的表达与分泌，以及具有重要生理病理功能的典型分子，靶向肿瘤新生血管内皮细胞、肿瘤间质成纤维细胞胶原蛋白、跨膜蛋白整合素等干预肿瘤细胞的存活、迁移及侵袭；功能性纳米材料作为基因修饰剂直接参与肿瘤细胞的信号通路中上下游的信号分子调控网络，并在肿瘤增殖、浸润、凋亡抑制、转移、血管生成发挥作用。